肺动脉高压（PH）是一个全球性的重大健康问题，影响着全球约1%的人口。左心疾病相关肺动脉高压（PH-LHD）是最常见的PH类型之一，占所有PH病例的65%~80%。PH-LHD涵盖了多种左心疾病，包括不同程度射血分数的心力衰竭（HFrEF、HFmrEF、HFpEF）、左侧瓣膜性心脏病（VHD）、各类心肌病，以及其他获得性心血管疾病。

由于PH-LHD表型的病因和血流动力学异质性，其诊断和管理仍然具有挑战性。高龄（＞65岁）以及多种合并症增加了病情复杂。尽管新的治疗和结构性干预措施已经出现，但PH-LHD表型的异质性阻碍了临床试验的入组。此外，与动脉型肺动脉高压（PAH）不同，PH-LHD目前暂无获批药物，这进一步增加了治疗的复杂性。因此，深入了解PH-LHD的机制、预后和管理中的挑战，可能有助于改善PH-LHD患者的整体护理。本文主要就PH-LHD的诊断难题、相关合并症，以及当前的管理建议进行了综合概述，以飨读者。

一、PH-LHD的血流动力学分类

PH-LHD的定义基于静息时右心导管（RHC）测量的平均肺动脉压（PAP）＞20 mmHg和肺动脉楔压（PAWP）＞15mmHg。

在PAP>20 mmhg和PAWP >15 mmhg的情况下，以肺血管阻力（PVR）阈值2WU为界，可进一步将PH-LHD细分为：

1）单纯毛细血管后肺动脉高压（Ipc-PH）（PVR ≤2 WU）

2）混合型毛细血管前和后肺动脉高压（Cpc-PH）（PVR >2 WU）。

尽管尚无统一标准，但结合三尖瓣反流速度（TRV）和估测的肺动脉收缩压（PASP）的超声心动图标准将PH分为：①轻度（PASP <45 mmHg）、②中度（PASP 45-59 mmHg）或③重度（>60 mmHg）。PVR>5 WU也提示高风险PH-LHD。

二、PH-LHD血流动力学诊断实践

获取准确的PAWP仍是区分毛细血管前性与毛细血管后性PH的重要血流动力学鉴别指标。在进行右心导管检查时，正确的操作流程、校准和技术至关重要。

1）位置：患者需取仰卧位并保持双腿放平，压力传感器应置于胸廓中部水平，与左心房水平相对应。

2）校准：在进行“零点校准”时，传感器旋塞应对患者开放而隔绝空气，确保所测量的压力仅来自被监测的血管或心腔。

3）操作时应注意：

① 应避免过度全身镇静，因其可能诱发睡眠呼吸紊乱。

②不建议进行屏气操作，压力测量应在患者平静、自发呼吸期间以及呼气末期进行。

③为了确保测量的PAWP能准确反映左心充盈压，气囊尖端导管必须完全阻塞肺动脉。当PAWP测量值升高（>15mmHg）时，测量PAWP血氧饱和度可以验证导管是否完全阻塞。

1. 舒张末期VS平均PAWP（心动周期）

当球囊导管堵塞肺动脉时，肺动脉、肺毛细血管床、肺静脉、左心房之间会形成一股静态的血液柱。在无肺静脉狭窄的情况下，PAWP能近似反映左心房压力，而在二尖瓣开放（舒张期）且无二尖瓣狭窄时，PAWP也能近似反映左心室压力。因此，舒张期末的PAWP是左心室舒张末期压力（LVEDP）的良好估计值。

当存在较大的v波时（例如，二尖瓣反流或左房僵直综合征[LAS]），平均PAWP可能会显著超过LVEDP；但它是更合适的参考值，因为它能更好地反映左心对肺循环的压力。对于二尖瓣疾病患者，PAWP测量可能存在挑战。

虽然，LVEDP被视为诊断的“金标准”，但单独考虑可能会忽略左心房和二尖瓣病变的影响。对于症状与所测压力不一致的二尖瓣狭窄患者，运动负荷超声心动图是一种可重复测量平均跨二尖瓣压差的方法。

2. 呼气末VS平均PAWP（呼吸周期）

目前的标准是在呼气末评估PAWP，此阶段胸腔内压最接近大气压，更能真实反映心脏内压。然而，在肥胖或严重肺部疾病患者中，由于胸内压力变化较大，呼气末PAWP可能高估实际压力。因此，建议通过整个呼吸周期的平均PAWP来评估，而非取呼气末值。如果呼吸变异度显著（超过7-10 mm Hg），建议同时报告呼气末值和呼吸周期平均值。

尽管PAWP至关重要，但其作为单次瞬时测量值，诊断时需结合完整临床背景综合分析。若进行RHC以鉴别1型与2型PH，应考虑在容量负荷优化前实施评估。不常规推荐RHC用于射血分数保留性心衰相关PH（PH-HFpEF）的诊断，但当病史、体格检查与右心室功能异常存在不一致性时，可提供明确的血流动力学特征。

三、PH-LHD的管理

1.药物治疗

PH-LHD可以通过改善左心室功能和减少肺充血的药物进行病理改变。对于心衰，药物治疗包括：①血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNIs），②血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs），③血管紧张素受体阻滞剂（ARBs），④盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）⑤钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2is）以及⑥β受体阻滞剂。

临床试验中心衰治疗显示的并发症发病率和死亡率获益，突显了早期识别心衰和/或PH-LHD患者的必要性。在HFmrEF的治疗中，SGLT2is为IIa级推荐，而ARNIs、ACEIs、ARBs、MRAs和β受体阻滞剂的推荐等级较弱，为IIb级。在HFpEF治疗中，SGLT2is为IIa级推荐，MRAs和ARNIs为IIb级推荐。一些小型研究表明，ARNIs和SGLT2is可能独立于左心室逆重构和利尿剂降低肺动脉压力。

考虑对PH-LHD患者进行治疗的“门槛”是那些有症状（充血）的患者。由于持续性充血状态是心衰患者不良预后的预测因素，因此，减轻充血是管理PH-LHD的关键策略。利尿剂作为一线治疗手段，推荐用于优化右心室前负荷和容量状态，尤其是在患者合并右心衰竭时。

2.PH药物治疗

尽管经常应用，但目前缺乏足够的证据支持直接以降低PAP为目标的治疗（如PH药物治疗）。此外，目前暂无PH药物治疗获批用于PH-LHD。因此，在PH-LHD的治疗中，需要结合患者的临床表现，制定个体化治疗方案。

（1）磷酸二酯酶-5抑制剂

磷酸二酯酶-5抑制剂（PDE-5i）通过抑制环磷酸鸟苷（cGMP）的降解，引起选择性肺血管扩张。PDE-5i可能导致左心充盈压升高，家中二尖瓣反流（MR）并加剧向肺循环的逆向搏动性血流。

尽管相关研究显示，PDE-5i治疗存在潜在获益（如改善峰值摄氧量、运动能力、肺血流动力学指标及右心室功能），PDE-5i在PH-LHD中的试验报告了中性结果和不良结局。在SilHF试验中，针对LVEF<40%的患者，西地那非并未改善症状、生活质量或运动能力。尽管未将PH作为入选标准，在RELAX试验中，PDE-5抑制对运动能力、临床状态、生活质量、左心室重构、舒张功能或肺动脉收缩压（PASP）均无影响。在主要合并Ipc-PH的HFpEF患者中，西地那非治疗并未降低肺动脉压或改善血流动力学或临床参数。2022年肺动脉高压指南不推荐在Ipc-PH患者中使用PDE5i，但对于HFpEF合并Cpc-PH患者使用PDE5i未提供明确建议。

（2）内皮素受体拮抗剂

内皮素（一种强效血管收缩剂）的生成增加是心衰的特征之一。然而，多项研究显示，内皮素受体拮抗剂可带来液体潴留加重等副作用。在ENABLE试验中，波生坦治疗与早期液体潴留和心力衰竭住院风险增加相关。MELODY-1试验显示，马西替坦与PH-LHD和Cpc-PH患者的液体潴留及心力衰竭恶化相关。随后大规模研究SERENADE提前终止。REACH-1试验由于波生坦组的高肝毒性发生率而提前终止。鉴于临床试验中缺乏疗效以及不良事件发生率高，不推荐内皮素受体拮抗剂用于PH-LHD治疗。

（3）可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂

可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂，如利奥西呱和维利西呱，通过稳定NO-sGC结合，增强sGC对内源性一氧化氮（NO）的敏感性，从而增强一氧化氮（NO）-可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）-环磷酸鸟苷（cGMP）信号通路活性。

DYNAMIC试验显示，利奥西呱与HFpEF患者心输出量和PVR的适度改善相关，但未能显示出任何症状获益。VICTORIA试验显示，维利西呱显著降低了心血管相关死亡或心力衰竭住院的风险。然而，在更广泛（非选择性）的HFpEF人群中进行的维利西呱研究（VITALITY-HFpEF 和SOCRATES-PRESERVED试验）未达到其主要终点。值得注意的是，这些研究的入选标准并未要求患者存在PH或右心室功能障碍。尽管如此，在考虑对HFrEF患者使用维利西呱之前，应首先启动心衰四联药物疗法。

（4）前列环素类似物

在PH-LHD治疗中，因存在潜在危害风险，不推荐使用前列环素类似物。早期研究显示，静脉注射前列腺素类药物能够短期内降低PAWP和PVR，并提升心指数。但在心衰临床试验中，这些药物并未展现出预期的治疗效果。

鉴于给药的复杂性、副作用以及不利的试验结果，前列腺素类药物不太可能成为PH-LHD治疗研究的重点。对于存在严重PH-LHD（PVR > 5 WU）的高危患者，应转诊至肺动脉高压中心进行全面的诊断评估并制定个体化的管理策略。

四、器械治疗

1.远程血流动力学监测

CHAMPION试验表明，对于近期因心衰住院的患者，使用植入式肺动脉传感器进行PAP自我监测可降低心衰相关住院率。然而，在GUIDE-HF试验中，与对照组相比，血流动力学指导的心衰管理并未降低死亡率和总心衰事件发生率。一项COVID-19影响前数据的分析表明，在COVID-19前时期，血流动力学知道的管理可能有益，这主要归因于干预组心衰住院率的降低。尽管远程PAP监测可能对PH-LHD患者有用，但需谨慎，因为在Cpc-PH的患者中，肺动脉舒张压（PADP）可能无法真实反映PAWP（PADP与PAWP之间存在解耦现象）。

2.肺动脉去神经术

肺动脉去神经术（PADN）是一种基于导管的消融技术，主要针对肺动脉主干中的压力感受器反射。PADN-5试验在心衰患者中将PADN与西地那非进行了比较。在6个月时，PADN组患者的6分钟步行距离平均增加幅度更高（83米），而西地那非组为15米（P < 0.001）。PADN与显著更低的PVR相关，且PADN组临床恶化事件更少。3年随访数据显示，使用PADN后，6分钟步行距离增加更显著，N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）水平下降更多，临床恶化更少。假手术组有16例（32.0%）患者发生心肺相关死亡，PADN组有9例（18.8%）（P < 0.167）。TROPHY-II试验旨在利用治疗性血管内超声对PH-LHD患者进行PADN。然而，目前，PADN的应用仍处于探索阶段。

五、晚期心力衰竭

不可逆的肺动脉高压是心脏移植的禁忌症，并提示可能需要进行联合肺移植。反应性PH患者在心脏移植后死亡风险高，移植前应定期（每3-6个月）进行血流动力学评估。晚期心衰患者可通过血管扩张剂、正性肌力药或机械循环支持治疗PH-LHD。由于大多数 PH-LHD 具有可逆性，因此当PASP≥ 50 mm Hg、跨肺压差 (TPG) ≥ 15 mm Hg 或PVR > 3 WU时，推荐进行全身性血管扩张剂试验。虽然硝普钠因其半衰期短且能显著减轻左心室负荷而最常用，但也使用过其他药物（如米力农、吸入性一氧化氮等）。在血管扩张剂试验期间能达到PVR < 2.5 WU 且收缩压 > 85 mm Hg 的患者，其移植结局与无PH的患者相似。

对于“固定性”肺动脉高压（fixed PH），即对血管扩张剂试验无反应的患者，长期左心室辅助装置（LVAD）治疗可使PAP恢复正常，从而使原本不符合心脏移植条件的患者能够安全有效地接受心脏移植。在LVAD支持下的患者中，肺动脉压的下降通常发生在6个月内，但实际上可能更早发生。

并非所有PH-LHD 患者都能通过LVAD实现疾病的完全缓解。一项对来自机械辅助循环支持跨机构注册库（INTERMACS）的 1581 例接受 LVAD、基线 PVR 为 3 WU 的患者进行的分析表明，在前 3 个月内 PVR 每月下降 1.53 WU，此后每月下降 0.066 WU。对于 LVAD 术后仍存在持续性PH的患者，西地那非可能降低PVR，尽管其使用被视为超说明书用药。

六、未来研究方向

PH-LHD患者的管理需通过随机对照试验进一步研究，目前已有相关研究正在进行。有必要重新评估生物标志物在PH-LHD和心衰中的作用，以区分不同疾病进程，并协助判断PH的主要组分。更完善的表型分析可能筛选出更可能从PH药物治疗中获益的群体，即Cpc-PH伴显著右心室功能障碍的患者。研究证实，在HFrEF患者中，联合变量（PVR>5WU、PAC<1.2ml/mmHg、舒张压<70mmHg）可预测PVR对全身性血管扩张治疗的无反应性。该群体需深入研究。液体负荷试验与运动试验对PH-LHD诊断的价值需进一步验证和标准化。最后，应探究新型心衰药物（ARNI、SGLT2i、可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂）对PH及右心室功能的影响。

结语

作为PH的常见类型，PH-LHD仍存在诊断不足的问题。临床医生应提高对PH-LHD的警觉性。对PH-LHD进行合理的诊断和治疗，可能改善患者发病率、死亡率，并减少医疗支出。对PH-LHD患者进行精细化分型/表型分析，有助于筛选适合器械疗法和参与临床试验的患者。应重点强调使用基于证据的治疗方法，如利尿剂、神经激素拮抗剂、手术或导管介入治疗，以及植入式肺动脉压力监测器，同时避免使用PH靶向药物治疗。未来仍需进一步研究，以探索PH-LHD的最佳治疗策略。

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)