血友病是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，临床表现主要为关节、肌肉或深部组织出血。既往血友病的主要治疗方式为凝血因子的替代治疗，但患者往往需要频繁的静脉注射，以及可能出现凝血因子抑制物，为患者带来较重的治疗负担。非因子制剂的问世，为血友病的治疗带来新希望。活化凝血因子VIII（FVIIIa）模拟物双特异性抗体是首个问世的血友病非因子药物，可用于血友病A患者的预防治疗，通过每周或每月1次的皮下注射，可大大降低患者的治疗负担，同时患者的出血事件也显著降低，且可用于抑制物患者，成为血友病治疗的重要里程碑。近年来，FVIIIa模拟物的研发也得到快速发展，在2025年国际血栓与止血大会（ISTH）大会中，也报告了多项关于FVIIIa模拟物的研究结果。基于此，医脉通特整理相关内容，以期为血友病临床治疗提供参考。

首次报告不同FVIIIa模拟物之间的转换研究：FRONTIER5

艾美赛珠单抗是首个获批的FVIIIa模拟物，在血友病A的治疗中已有多年的使用经验。在2025年ISTH大会中报告了一项直接转换研究：FRONTIER5，该研究是一项从艾美赛珠单抗直接转换为另一个FVIIIa模拟物——迪纳西米单抗（Mim8）的研究¹。Mim8是一种新一代FVIIIa模拟物，其分子经过优化后效力增加，且具有较高的等效凝血因子VIII（FVIII）活性²。既往报道的Mim8 3期临床试验FRONTIER2和FRONTIER3研究中，均显示出Mim8在成人和儿童血友病A中较好的安全性和疗效，中位年化出血率（ABR）为0，未发生血栓事件^3,4。此次大会报道的FRONTIER5研究，是一项3b期研究，纳入既往接受艾美赛珠单抗治疗的血友病A患者，研究中患者直接从既往的艾美赛珠单抗转至Mim8，无需经历洗脱期。结果显示如下¹：

患者入组后，艾美赛珠单抗在第26周时完全清除，Mim8在第16周达到稳态

艾美赛珠单抗（左）和Mim8（右）浓度随时间变化情况

转换为Mim8治疗后，患者的凝血酶峰值升高至正常范围，但未超出正常上限

转换为Mim8治疗后患者凝血酶峰值随时间变化情况

此外，安全性结果显示：Mim8耐受性良好，在990次注射中仅有15次（1.52%）注射报告了局部注射反应；未观察到血栓事件或过敏反应；尚无临床证据表明发生中和性抗Mim8抗体。

值得一提的是，Mim8注射装置采用了预填充式一次性注射笔，使用该注射装置给药时，准备加注射的平均时间仅需40秒⁵。本次ISTH大会亦公布了血友病患者对Mim8注射装置的评价，结果显示：相较于既往药物的注射装置，96.6%的患者更偏好使用Mim8注射笔，而绝大多数患者（96.5%）的偏好程度为“非常强烈”或“很强烈”⁶。

NXT007：基于艾美赛珠单抗优化的FVIIIa模拟物

NXT007是一种在艾美赛珠单抗的基础上进行分子优化的FVIIIa模拟物，该药物在优化后效力约是艾美赛珠单抗的30倍⁷，半衰期也得到延长，在抗药抗体阴性的患者中半衰期约为10周⁸。2025年ISTH大会中报道了一项NXT007的1/2期研究——NXTAGE。该研究纳入30例不伴抑制物的血友病A患者，根据定量药理学设计了4组给药剂量，以评估NXT007的安全性和耐受性、药代动力学/药效学（PK/PD）以及疗效情况，具体如下⁹：

研究中检测NXT007的血浆浓度，并预测相应的FVIII等效活性，结果显示，B-3组和B-4组的患者FVIII等效活性可达到非血友病水平，且平均ABR为0，具体如下：

NXT007的血浆浓度和FVIII等效活性预测（左）和在接受治疗的出血事件中的平均ABR（右）

从安全性结果来看，NXT007的整体安全性较好，但抗药抗体（ADA）的发生值得关注，具体如下：

30例患者中有22例检测到ADA，2例患者的ADA对PK产生了影响：B-1组中有1例患者因ADA导致体内NXT007血浆浓度完全消失，停止治疗；B-3组中有1例患者血浆浓度降至与B-1组患者相当的水平，但该患者继续接受NXT007治疗，且未发生出血事件。

血友病治疗有望突破口服给药新方式

2025年ISTH大会中报告了一项有望突破通过口服给药治疗血友病的研究。该药物名为Inno8，应用骆驼科动物重链抗体的VHH片段，使药物分子量更小；多轮分子筛选后得到了强效的分子，体外实验结果显示其效力是艾美赛珠单抗序列相同类似物的89.7-117.6倍，是Mim8的5.0-5.5倍；Inno8通过与脂肪酸偶联，以结合血清白蛋白，使循环中的半衰期延长；更重要的是，Inno8利用SNAC[N-8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠]口服递送技术，可中和药物在胃中周围环境的PH值，稳定并保护其免受胃蛋白酶降解，从而实现蛋白质药物的口服给药^10-12。目前，Inno8的1期临床试验正在进行中，期待Inno8后续报道更多积极的研究结果。

总结

非因子制剂的问世是血友病治疗过程中重要的里程碑，显著改善了血友病患者的临床结局和生活质量。我们也期待在未来有更多的新型血友病治疗药物问世，使患者拥有更多的治疗选择，使得血友病患者像非血友病人群一样拥有精彩人生。

请注意：迪纳西米单抗、NXT007、Inno8均未在中国获批上市

仅供医疗卫生专业人士参考

审批编号：CN2501061

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