引言

抗体类药物为肿瘤治疗提供了强大的新武器，但传统单抗类药物只针对一个靶点。而肿瘤组织中存在多种通路异常，仅依赖单一靶点，在应对复杂、多通路的肿瘤发生与免疫逃逸机制时可能存在局限。双特异性抗体（以下简称双抗）通过分子工程设计，使一个抗体分子同时结合两种不同的抗原，既可以连接不同类型的细胞，也可以同时阻断或激活多条信号通路，实现多重调控，为肿瘤治疗提供了新的思路和可能性¹。

双特异性抗体：一个抗体，两把“钥匙”

双特异性抗体是一类能够同时结合两个不同靶点的抗体药物，与只能结合单一靶点的传统抗体相比，双抗可以同时触发或调节多条信号通路，以期实现更全面、更高效的抗肿瘤作用²。

如果以不同的靶点和机制进行分类，双抗可以大致分为以下两类²：

●T细胞连接器型双抗：同时结合肿瘤相关抗原（如CD19、DLL3等）和T细胞表面的抗原，将T细胞直接引至肿瘤细胞附近，激活细胞毒性杀伤；

●非T细胞连接器型双抗：同时结合两种肿瘤位点，如免疫抑制检查点（如PD-1/PD-L1、CTLA-4、TIGIT等），解除多重抑制信号，增强免疫反应；或靶向关键微环境因子（如VEGF、TGF-β等），通过抑制异常血管生成、减弱免疫抑制等方式改善免疫细胞渗透和作用条件。此类双特异性抗体与两种不同单抗联合使用相比，在药代动力学一致性、组织分布和潜在安全性方面通常更有优势。

除了靶点和作用机制的不同，不同的双抗在药物分子设计上也有不同的思路。根据是否保留Fc段及分子构型，双抗也可分为三大类³：

●片段型（Fragment-based）双抗：基于合成的单链可变区（scFv）构建，代表结构包括双特异性T细胞连接器（BiTE，如Tarlatamab、Blinatumomab）、双亲和重定向抗体（DARTs，如Tebotelimab）和串联双抗体（TandAbs，如AFM13）。这类结构分子量小、组织渗透性好、适合用于快速免疫连接，但由于缺乏Fc段，半衰期较短，往往需要持续给药以维持作用剂量；

●IgG型（Fc-based/IgG-like）双抗：保留完整或经过工程改造的IgG骨架，具备更长的体内半衰期和较强的分子稳定性，同时可介导抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）、抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）等依赖Fc段的免疫效应。代表结构包括交叉结构抗体（CrossMAbs，如Glofitamab）、三功能抗体（Triomabs，如Catumaxomab），和对称二价双特异抗体（DuetMabs），在提升功能整合性的同时保持了抗体类药物的理化稳定性；

●联合型双抗：融合了以上两种药物分子的结构特性，既保留Fc区域的药代优势，又整合多个抗原结合位点与功能模块，具备高度功能可塑性与结构复杂性。代表药物如Ragistomig（ABL503），旨在在稳定性、特异性和多功能协同之间实现最佳平衡。

双抗的双靶特性使其具备更高的靶向精度，可减少对正常组织的影响。同时多通路干预有助于克服单靶治疗中的耐药问题。灵活的分子设计还允许根据不同肿瘤类型和患者特征调整结构和功能，在疗效与安全性之间寻求良好的平衡¹。

新药物也有新挑战

尽管双特异性抗体在设计理念和临床潜力上优势显著，但在实际开发和应用中仍面临多重挑战。其中，靶点的选择是核心难题之一，理想靶点需在肿瘤组织中高表达，而在正常组织中低或不表达，以最大限度减少脱靶毒性风险。但在实体瘤中，抗原表达异质性、波动性非常明显，在肿瘤的不同阶段、不同病灶间的表达水平时常波动很大，从而影响治疗一致性和效果，一些双抗疗法也在探索理想靶点的过程中折戟⁴。

安全性是双抗需要面临的另一个重要挑战。T细胞连接器型双抗等治疗方式能够快速激活免疫反应的同时，也可能导致大量促炎细胞因子的释放（如IL-6、TNF-α、IFN-γ等），从而诱发细胞因子释放综合征（CRS）。同时，过度激活的T细胞及其释放的细胞因子亦可能影响中枢神经系统，尤其是当血脑屏障被炎症介质破坏后，免疫细胞或因子可进入中枢神经系统，造成免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。CRS通常出现在治疗早期，多数为低级别，可表现为发热、乏力、低血压等症状，通过剂量递增、预防用药和支持治疗可以有效控制。ICANS则常表现为意识障碍、言语障碍、震颤、癫痫发作等神经系统表现，尽管多数情况下可逆，但需要严密监测和早期干预，以防严重并发症的发生⁵。

图1 T细胞连接器型双抗引发CRS/ICANS的机制⁵

给药便利性同样是双抗需要考量的问题之一。无Fc段的片段型双抗因半衰期短，通常需要持续静脉输注，这对患者依从性和生活质量带来挑战。而IgG型或联合型双抗则可在一定程度上延长给药间隔，但其分子较大，肿瘤组织的穿透性可能受限，从而阻碍药物到达肿瘤核心区域，影响疗效³。

双抗的未来：从双靶点到多靶点、网络化

随着对肿瘤免疫逃逸机制和免疫细胞功能调控的深入理解，双特异性抗体正向更高功能整合的方向发展。例如部分研究正探索在双抗基础上引入第三功能位点，如将 T细胞表面抗原（如CD3）与T细胞刺激信号（如CD28）融合，形成三特异结构，在维持靶向性的同时进一步增强免疫活性；此外，借鉴小分子蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）的理念，部分新型双抗也在探索诱导肿瘤相关蛋白降解，从而开辟除免疫活化外的又一治疗路径；还有一类细胞因子拟态双抗通过模拟IL-2、IL-15、IFN 等细胞因子，与其受体配对域结合，实现强大的免疫激活，兼具靶向性与功能多样性，已在多项临床前研究中显示良好前景²。

总之，随着抗体工程技术不断进步，多功能、多位点协同设计成为趋势。融合抗原结合、信号调控与递送调节的“组合式”双抗，将为复杂肿瘤免疫微环境提供更精准、更强大的肿瘤药物。

小结

双特异性抗体以“一体双靶”的药物设计为肿瘤免疫治疗提供了全新可能，为攻克实体瘤这一免疫治疗的难点领域带来了新的力量与希望。从片段型、IgG型到联合型双抗，再到多特异性抗体等新型抗体，结构创新与功能整合不断推动其性能优化。未来，随着靶点筛选、分子设计、给药策略以及安全性管理等方面的持续进步，双特异性抗体有望在更多肿瘤类型中实现临床突破，成为多维度免疫治疗的重要组成部分，推动精准医学进入新的发展阶段。

本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考。

审批编号：CN-166800

有效期：2025-11-25

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