作者：蒋忱冠，刘　演，杨舟，李秉心，张建国，石林，首都医科大学附属北京天坛医院神经外科学中心

脑深部电刺激(deep brain stimulation， DBS)作为一种在过去40 年中快速发展的神经外科治疗手段，已经在帕金森病(Parkinson's disease， PD)及其他神经精神疾病的治疗中展现出显著疗效。其中，针对丘脑底核(subthalamic nucleus， STN)的DBS，尤其在PD 患者药物疗效减退和出现运动并发症时，被广泛应用于临床实践。然而，PD 不仅导致患者运动功能障碍，还伴随多种非运动症状(non-motor symptoms， NMS)。尽管STN-DBS 对PD 运动症状的改善已得到充分证实，但其对NMS 的影响仍存在争议。因此，本文旨在系统综述STN-DBS 对PD 患者各类NMS 的长期疗效、可能的潜在机制以及电生理特性对神经网络的影响，以期深入理解DBS 对人脑及疾病的作用机制，为临床诊疗提供参考，并为未来的科学研究提供启示。

1.　概述

PD 症状的发生与皮质-基底节-丘脑-皮质(cortico-striato-thalamo-cortical，CSTC)环路功能紊乱密切相关。具体而言，由于黑质多巴胺(dopamine， DA)神经元的退行性变性导致纹状体DA 水平下降，从而引起CSTC 环路失衡，间接通路活动增强，从而导致STN 过度兴奋，并进一步加强其对内侧苍白球(internalsegment of the globus pallidus， GPi) 的兴奋性投射。

解剖学和生理学研究均证实PD 患者中STN和GPi 的放电活动增强，GPi 对丘脑的抑制作用增强，最终导致运动皮质激活受限，引发运动症状。随着研究的深入，高频电刺激在减轻 PD 症状方面的疗效逐渐被证实。基于此，学界对不同脑部靶点进行了电刺激研究，其中，GPi 和STN 因其显著的临床疗效而成为主要的治疗靶点。

DBS 是通过立体定向技术在颅内精确定位，将刺激电极植入特定脑核团，通过电刺激调节相应核团的兴奋性，从而改善PD 症状、控制癫痫发作、缓解疼痛等。2014 年，AlimLouis Benabid 和 Mahlon DeLong 因在高频电刺激STN 治疗晚期PD 方面的卓越贡献，荣获“拉斯克奖”(Lasker-DeBakey Clinical Medical Research Award)。STN-DBS 因其对PD 患者稳定的显著疗效，以及微创性、可调节性、可逆性、安全有效性和不良反应少等优点，日益受到临床医师的青睐。尽管STN-DBS 在PD 的临床治疗中取得了显著疗效，但其具体的作用机制尚未完全阐明。

目前，学界普遍认为STN-DBS 的治疗原理涉及以下几个方面 ：①通过增强线粒体自噬作用，促进黑质纹状体多巴胺能神经元的活性，从而提升多巴胺的释放水平；②通过调节基底节环路中的病理爆发性放电和异常振荡活动，改善感觉运动信息的处理过程；③通过突触前抑制机制，抑制传入刺激位点的激活，并调控周围神经元的活动，维持神经递质释放的平衡；④通过影响STN 及其周边神经环路的活动，调控运动功能和NMS；⑤通过调控神经炎性反应，减轻PD 晚期神经毒素所致的多巴胺神经元损伤，并促进黑质纹状体和中脑边缘多巴胺能神经元的持续神经修复作用。

STN 在CSTC 环路中占据核心地位，并具有独特的运动及感觉功能，同时也是边缘系统的重要组成部分。其不仅在运动环路中发挥作用，还在处理认知和情绪的基底节神经环路中扮演关键中继角色。研究结果显示，STN 和GPi 均表现出特征性的病理性β 振荡活动，且该活动与PD 运动症状的严重程度密切相关。现有研究结果提示：STN-DBS 可通过干扰异常的β 振荡同步化，实现治疗效果，从而缓解运动症状。

近年来，研究进一步表明，PD 的神经病理学改变不仅限于基底节系统，还累及嗅觉、边缘系统和自主神经系统，并伴随脑干和皮质的形态学变化，进而引发一系列PD 的NMS：包括疼痛、疲劳、血压波动、不宁腿综合征、膀胱和胃肠道功能障碍、皮肤出汗异常、睡眠障碍、吞咽和唾液控制障碍、认知和言语功能障碍等。这些NMS 逐渐受到广泛关注，并成为研究热点。

2.　STN-DBS 对各类非运动症状的长期疗效

随着科学技术的不断进步和人们对生活质量要求的提高，STN-DBS 相关研究的关注焦点已从对PD运动症状的改善，逐渐转向对NMS 的调控。PD 患者的NMS 症状大多时候常先于运动症状出现，提示疾病的早期发生，且往往贯穿整个病程持续存在，并可能随着病情进展而加重，对患者的生活质量产生严重影响。

2. 1　 认知功能研究

认知功能属于一个有多个维度的概念范畴，其中包含了定向力、注意、记忆、计算、分析、综合、理解、判断、结构能力以及执行能力等诸多认知领域，如果其中任何一个认知领域出现了障碍，便被称作该认知领域的障碍，PD 患者的认知功能出现衰退这一现象，是疾病进展过程中的一项核心特征。多中心研究结果显示，在长达20 年的随访后，超过80%的PD 患者最终发展为痴呆。

PD 患者的认知功能衰退往往呈现出一种多维度损伤模式，一般表现繁多，包括：近期或远期记忆减退，找词、命名困难，阅读、书写能力下降，视觉空间辨别能力、执行功能、计算能力障碍，理解、判断力下降以及社交和情感障碍等，故往往难以用某一特定的认知域来概括。虽然，STN-DBS 手术能显著改善患者的运动功能，但也可能改变某些特定的认知域功能，加速其功能的衰退，纵向研究揭示，PD 存在认知功能损害，其中以执行能力、理解能力和言语流利度的特异性损伤最为突出。Bucur则认为，这些与手术本身无直接关联，其结果是疾病的自然演化过程。

STN-DBS 术后认知功能变化具有时间依赖性。在疾病的早、中期，由于运动症状的改善，认知功能可能会间接地得到提升；然而，在术后5 ~ 10 年，执行功能、工作记忆以及远期记忆力(对过去事件的持久存储与提取能力) 却呈现出显著下降趋势。Rizzone 等开展的为期11 年的队列研究结果显示，术后1 年UPDRS-Ⅲ轴向评分有所改善，但5 年后认知指标全面退化，并且在11 年时，言语流畅性任务得分较基线下降，听觉词语记忆(情景记忆的亚类)也相应下降。Kurtis 等指出，70 岁是PD 患者认知功能改变的一个时间关键转折点，此时日常生活能力评估(assessment of daily living ability， ADL)加速恶化，呈现非线性的认知衰退模式。

研究显示，认知风险与三大类因素存在动态的交互影响作用：①术前危险因素：包括基线注意力缺陷、左旋多巴等效日剂量>800 mg/ d，以及高龄(>65 岁)等，这些因素可能通过降低神经可塑性储备放大术后认知风险；②术中危险因素：例如电极轨迹，电极穿过额叶和尾状核头部的白质束可能直接损害与语言流畅性相关的额颞叶连接。其他还包括有源电极的位置、刺激激活的组织体积以及刺激设置等； ③术后因素：覆盖刺激参数、电极位置以及多巴胺能药物的撤减(可能加剧皮质下-皮质信息传递失衡)等。

在机制上，STN-DBS 术后认知功能改变受到神经网络振荡失衡与代偿重塑这两种因素的双向调节。Mosley 等指出，STN 作为基底神经节输出的“手刹”，不仅参与了行为抑制、认知控制和认知冲突的调控过程，还和多个神经网络交互发生作用，尤其与额叶皮质存在紧密联系。Salehi 等在研究中进一步证实了上述观点：相较于λ 频率的STN-DBS，θ 频率的STN-DBS 能够更有效地改善患者的工作记忆表现，其结构连通性分析还显示，工作记忆的表现与STN-右中额回之间的连接性存在强相关性。

上述这种频率与空间结构特异性嵌合很好地解释了即使电极位置偏移1mm 也可能导致截然不同的NMS 转归。因此，在干预策略上，鉴于STN-DBS 术后具有临界时间窗效应，建议采用多模态方案，包括基于术前言语流畅性基线、STN-DBS 电极定位时避开左侧额叶通路、个体化调控刺激参数以及调整多巴胺能药物变化等，以期在运动改善与认知保护之间实现平衡。值得注意的是，上述多项研究普遍缺乏未接受DBS 治疗的对照组，而随机临床试验的长期结果则更为稀少。因此，目前很难完全明确观察到的认知能力下降是单纯由于手术和/ 或刺激所致，还是PD 自然进展的结果。

2. 2　精神症状研究

STN-DBS 术后，患者常出现精神症状，如抑郁、焦虑、淡漠、幻觉等，这些是较为常见的NMS。这些症状的出现可能与电刺激扩散至STN 边缘区有关，而边缘系统与情绪及情感等精神状态密切相关。Mainardi 等研究结果提示，与GPi-DBS 相比，STNDBS术后更易诱发精神症状。因此，对于老年患者，GPi 可能为更优的靶点选择。其原因可能是因为STN-DBS 术后可实现更大幅度的多巴胺能药物减量，进而引发相关不良反应；但同时也指出，该研究中GPi-DBS 手术例数较少，精神症状的发生情况可能未得到充分关注。

2. 2. 1　抑郁

抑郁是PD 常见的NMS， 发生率为2. 7% ~90. 0%，该数据的差异可能与各研究中心数据采集的时间跨度不同有关。抑郁可贯穿PD 病程，有时甚至在运动症状出现前发生。首先，对于术后抑郁症状的发生，抑郁随特定因素的变化呈现不确定性。Irmen等认为其与感觉运动 STN 刺激本身的相关性较低，而与多巴胺能药物的快速减量、腹侧 STN 区域及起始带的刺激相关；并且，左半球前额叶皮质(包括背外侧)的连接与抑郁症状的恶化密切相关，而感觉运动和上顶叶区域的连接则与抑郁症状的改善相关。所以，通过调整电极位置，使用定向导线，将电场从左侧 STN前内侧的纤维束转向，可能有助于避免或减少抑郁症状的发生。

其次，抑郁症状既可随运动波动变化，也可与运动症状无明确相关性。Cartmill 等研究结果表明， STN-DBS 在改善PD 患者运动症状后，患者抑郁和焦虑症状症状均得到一定改善，且中度抑郁症患者的改善程度优于轻度抑郁症患者。再次，STN-DBS可能影响能量代谢变化介导抗抑郁效应。已有研究结果表明，STN-DBS 可引起脑葡萄糖代谢变化，且这种代谢改变与患者抑郁症状的改善显著相关，这为STN-DBS 改善PD 患者抑郁症状的神经生物学机制提供了新的视角。最后，关于抑郁症状变化的结论并非完全一致。Bejjani 等报道了PD 患者在STNDBS术后出现急性抑郁甚至自杀观念的案例。Doshi提示STN-DBS 术后抑郁的产生可能因患者的个体差异而异。

2. 2. 2　淡漠

淡漠是STN-DBS 术后最常见的远期精神并发症。在临床实践中，淡漠通常指难以用情感或认知改变进行解释的动力和兴趣减退。Zoon 等Meta 分析结果表明，无论患者疾病进展情况、多巴胺能药物减量情况以及其他精神症状如何，STN-DBS 术后患者的淡漠症状均会加重。该研究结果进一步提示，术后淡漠状态会随着PD 病程延长、多巴胺能药物应用减少以及STN 运动分区附近区域的DBS 电流扩散而加重。该结果与近期另一项Meta 分析的结果一致。

然而，最新的PD 的国际专家共识指出，在STN-DBS 的治疗背景下，重新引入低剂量多巴胺类药物可能是预防淡漠的有效策略。目前STN-DBS 术后淡漠的发生机制尚未完全阐明。多数研究支持以下假设：淡漠与多巴胺能去神经支配相关，且该关联性在 STN-DBS 术后停药过程中得以显现。此外，部分学者认为：STN-DBS 和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)类抗抑郁药物可能具有共同的作用机制，即降低边缘系统对传入的正性和负性情感刺激的敏感性。该机制一定程度上解释了STN-DBS 术后抑郁症状减轻和淡漠症状加重这对看似矛盾的现象。

2. 3　 睡眠障碍研究

PD 患者常伴有多种睡眠障碍，包括失眠障碍、日间过度嗜睡、快速眼球运动睡眠期行为障碍(REMsleep behavior disorder，RBD)、周期性肢体运动障碍、不宁腿综合征(restless legs syndrome，RLS)和睡眠呼吸障碍等。STN-DBS 在改善PD 患者睡眠障碍方面显示潜在疗效，张文颖等研究结果提示，STN-DBS能够显著改善患者的夜间睡眠质量，其改善机制可能与运动症状的缓解以及焦虑情绪的减轻有关。此外，一项Meta 分析结果显示STN-DBS 手术能够显著改善PD 患者的睡眠质量和不宁腿综合征。这些改善可能与DBS 对中枢神经系统中调节睡眠-觉醒周期的网络的产生的影响有关。

2. 4　 自主神经功能障碍研究

2. 4. 1　胃肠道功能

高达80%的PD 患者会伴发吞咽困难、流涎、恶心呕吐、胃轻瘫、消化不良和慢性便秘等胃肠道功能障碍。在DBS 治疗中，不同靶点对胃肠道症状的影响存在差异。文献报道，STN-DBS 术后较GPi-DBS 更易引发吞咽困难。

然而，也有研究支持STNDBS在一定程度上缓解胃肠道症状：Rukmini Mridula等研究结果提示， 与仅接受药物治疗的患者(94. 3%)相比，STN-DBS 术后患者流涎、便秘、恶心和呕吐等症状的发生率(67. 8%)显著减轻。尽管如此，关于STN-DBS 改善PD 患者相关胃肠道功能障碍的疗效，当前研究结论仍不一致。一方面，部分研究表明STN-DBS 可通过缩短胃排空时间等机制改善胃肠道动力障碍；另一方面，Jost等开展的3 年随访研究却未观察到STN-DBS 对胃肠道功能的显著改善。这些研究结果的不一致，可能源于多方面因素：一是自主神经症状通常依赖于主观报告，缺乏客观评估手段；二是大多数研究未充分控制疾病进展阶段、药物使用，以及电极植入位置等混杂变量。

因此，未来应采用更为科学、系统的评估方法，结合客观生理指标，全面纳入影响因素，以深入揭示DBS 对自主神经系统的潜在调节机制，并全面评估其在胃肠道功能障碍中的临床疗效。STN-DBS 术后 PD 患者胃肠道症状的改善还可能与肠道微生态的改变密切相关。Gorecka-Mazur等研究表明，PD 患者术后胃肠道症状的缓解程度与肠道菌群多样性和代谢模式变化之间存在关联，而晚期患者则因脑-肠轴功能紊乱更易出现严重胃肠并发症，该研究为理解STN-DBS 在调控脑-肠轴功能方面提供了新的视角。

2. 4. 2　泌尿功能

PD 患者常见泌尿系统症状包括尿频、尿急和尿失禁等，这些症状多源于膀胱过度活动或括约肌控制障碍。长期存在的膀胱功能异常还可能增加下尿路感染的风险，进一步加重患者的生活负担。针对PD 相关泌尿功能障碍的治疗，Sakakibara等在指南中指出，PD 患者膀胱功能障碍的发生机制可能包括逼尿肌收缩功能减退与尿道括约肌松弛协调障碍，STN-DBS 术后对下尿路症状具有一定的改善作用：患者的逼尿肌张力降低，膀胱最大容量和反射容量显著增加，从而改善排尿功能。这提示STN-DBS 除对运动症状具有显著疗效外，亦可能通过调节中枢自主神经网络，对非运动症状中的泌尿功能障碍发挥积极作用。

2. 5　 其他非运动症状研究

2. 5. 1　疼痛

疼痛是PD 进展过程中容易被忽视的非运动症状，多发生于背部和下肢，其次是上肢和头部，多项研究表明，STN-DBS 对PD 相关疼痛具有显著的缓解作用。周永等开展的回顾性研究结果显示，中晚期PD 患者的疼痛与焦虑、抑郁情绪密切相关，部分患者存在“疼痛微毁损效应”，STN-DBS 治疗不仅有效缓解了疼痛，还显著提升了患者的整体生活质量。Cury 等的研究也进一步证实：STN-DBS 术后患者的疼痛发生率由70% 降至21%。

此外， 后续研究也表明，STN-DBS 能够有效缓解多种类型的PD 相关疼痛，包括肌张力障碍性疼痛、骨骼肌肉性疼痛、根性神经病理性疼痛以及中枢性疼痛。尽管其镇痛机制尚未完全明确，现有证据推测其作用可能部分归因于STN-DBS 对肌强直等运动症状的改善，以及对患者情绪状态的正向调节。然而，单纯依赖这些因素尚不足以全面解释其机制，因此仍需进一步探索。

2. 5. 2　疲劳

疲劳是PD 最严重的致残症状之一，常发生在疾病早期，甚至运动前期。尽管疲劳对PD 的影响显著，但其病理生理机制尚不明确。Friedman等研究表明，疾病持续时间、疾病阶段或运动症状与疲劳之间均无显著相关性，也未发现与非运动网络连接存在明显的相关性。Alves 等认为，疲劳通常与抑郁相关，但这些症状也常独立出现，即使抑郁治疗成功，疲劳也可能持续存在。目前，STN 术后关于疲劳的研究相对较少，对治疗性药物如：普瑞巴林、阿莫达菲尼还有待考证，因此还需要进一步的探索性研究。

3.　神经电生理机制研究

STN 作为CSTC 环路的关键中继核团，整合来自皮质和基底神经节(如苍白球、黑质)的多模态输入，并通过抑制性投射调控运动及非运动功能，在PD 病理状态下，STN 神经元呈现异常放电模式，包括爆发性放电、不规则放电及低频节律性放电。这些紊乱的电活动可能导致神经信息传递的时空失协，进而通过CSTC 环路的异常反馈，介导了PD 的运动症状(如运动迟缓、震颤)及NMS(如认知障碍、精神症状)的发生。总的来说，STN-DBS 的治疗机制涉及多维度神经网络的动态交互，其电生理效应复杂，且具有空间特异性。

3. 1　非运动症状网络的干扰学说

3. 1. 1　STN-DBS 术后神经调控的网络被广泛激活

STN-DBS 的刺激效应不仅局限于局部核团，还可通过功能/ 结构连接网络远程调控多个脑区。例如，Chen 等通过弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)与功能磁共振(functional magnetic resonance imaging， fMRI)证实，STN-DBS 的激活体积与辅助运动区(supplementary motor area， SMA)、中央前区、额叶皮质、扣带回及纹状体等区域存在显著拓扑连接。这种跨脑区调控可能引发非运动网络的功能失衡，如刺激右侧STN 背外侧亚区可通过超直接通路与左侧语言网络(涵盖下额叶皮质及颞上回)形成异常功能耦合， 导致PD 患者的言语流畅性下降。此外，Peeters 等利用同步脑电图-局部场电位( electroencephalography-local field potential，EEG-LFP)技术，发现STN 与内侧前额叶(medial prefrontalcortex， mPFC)在θ 频段(4~8 Hz)存在低频振荡耦合，提示STN-DBS 可能通过干扰前额叶-基底节环路影响执行功能及情绪调节。

3. 1. 2　抑制性网络出现失调控

STN-DBS 的高频刺激(>100 Hz)可能通过电流扩散作用于边缘系统及联想回路，干扰抑制性控制网络的生理信号传递。Kurtis 等提出，前内侧电极位点的刺激可诱发边缘环路“No Go”信号的异常释放，导致认知去抑制及冲动控制障碍(如病理性赌博、强迫行为)。Fleming阐述，闭环DBS 系统通过实时监测β 振荡(13~30 Hz)并动态调整刺激参数，可显著减少此类不良反应，其机制可能与β 振荡对抑制性中间神经元的特异性调控有关。

3. 2　 神经递质系统动态失衡

3. 2. 1　多巴胺-乙酰胆碱系统的双向失调

目前研究显示，PD 的核心病理特征在于黑质致密部(substantia nigra pars compacta， SNc)多巴胺能神经元退变，导致基底节环路中直接通路(纹状体-D1 受体-GPi/ SNr) 活性减弱，间接通路(纹状体-D2受体-GPe-STN)过度激活，从而引发运动功能障碍。Ilango 等研究表明，这一神经环路失衡不仅影响运动控制，也可能通过中脑边缘多巴胺神经元(如腹侧被盖区(ventral tegmental area， VTA)的功能障碍，参与并干扰奖赏加工、动机驱动等高级认知情绪加工过程，导致淡漠、抑郁等负性情绪情感。

此外，Ztaou 等研究结果显示，PD 患者纹状体内乙酰胆碱能中间神经元(cholinergic interneurons，ChIs)活动增强，在多巴胺功能受损的背景下进一步打破了多巴胺-乙酰胆碱系统之间的动态平衡，ChIs异常兴奋可通过扰乱皮质-纹状体突触可塑性，诱发执行功能障碍、认知减退等非运动表现，从而参与PD-痴呆的发生与发展。这种多巴胺-乙酰胆碱的双向调控失衡，反映了神经递质网络间的复杂交互，为理解PD 的多重症状表现提供了重要的神经化学基础。

3. 2. 2　非多巴胺能递质的失衡

除了多巴胺及乙酰胆碱系统外，PD 还伴随谷氨酸、γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)、去甲肾上腺素和5-羟色胺等多种非多巴胺能递质系统的功能紊乱，进一步加重神经环路的病理生理失衡。Alosaimi 等提出STN-DBS 能通过复杂的突触前和突触后机制，显著调节谷氨酸和GABA 的释放水平，从而在兴奋性与抑制性神经传递之间重建平衡。具体而言，在PD 状态下，STN 区域通常表现为谷氨酸能过度活跃和GABA 能调控下降，而DBS 能够有效抑制这种异常兴奋性输出，减少病理性同步放电的发生。更重要的是，STN-DBS 还能够通过对脑干单胺类神经核团的远程调控，间接影响更广泛的非多巴胺能递质系统，如：调节去甲肾上腺素的蓝斑核、5-羟色胺的中缝核以及多巴胺的腹侧被盖区，从而影响与PD 相关的非运动症状。

3. 3　神经环路的可塑性重塑

3. 3. 1　突触与网络层面的适应性改变

长期STN-DBS 可诱导基底节-丘脑-皮质环路的突触可塑性变化，包括长时程增强(long-term potentiation，LTP ) 及长时程抑制( long-term depression，LTD)。Fauser 等研究显示，STN-DBS 通过上调黑质纹状体多巴胺转运蛋白表达，部分逆转PD 相关的神经退行性改变。此外，正电子发射断层扫描研究显示，STN-DBS 可显著增加中脑及右侧额叶的葡萄糖代谢率，其程度与嗅觉功能改善呈正相关 ，提示神经代谢重塑在NMS 缓解中的关键作用。

3. 3. 2　全脑连接组的功能重组

STN-DBS 可动态调控全脑功能网络的连接强度与拓扑属性。Chang 等通过刺激STN 可增强其与嗅皮质以及额下回、眶下回、颞下回和眶后回的功能连接，从而改善PD 患者的焦虑症状；也有研究显示，STN-DBS 刺激传播至邻近的脚桥核(pedunculopontinenucleus， PPN)则可能通过CSTC 环路建立了睡眠调节中枢之间的联系，尤其传播到STN 腹侧约 5 mm 处引起基底节-丘脑-皮质环路的改变，使睡眠-觉醒周期得到改善。

来源：蒋忱冠，刘演，杨舟，等.丘脑底核脑深部电刺激对帕金森患者非运动症状长期疗效研究进展[J].首都医科大学学报，2025，46(04)：733-741.

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