作者：罗凌霄,丛　青，复旦大学附属妇产科医院妇产科

子宫颈癌是全球女性中第四大最常见癌症,2022年全球估计新发病例66.10万,死亡病例34.82万[1],我国新发病例15.07万,死亡病例5.57万[2],且具有发病率上升和年轻化趋势,严重威胁全球女性健康。但子宫颈癌也是病因明确、可防可治的癌症。绝大多数子宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelialneoplasia,CIN)和子宫颈癌由高危型人乳头瘤病毒(HR-HPV)持续感染引起,超过80%的女性一生至少感染过1次HR-HPV,其中90%为一过性感染,10%为持续性感染,持续性人乳头瘤病毒(HPV)感染指同一型别HPV感染超过6~12个月[3]。2020年,世界卫生组织(WHO)发布了“加速消除子宫颈癌”的全球战略,设定至2030年实现“90—70—90”关键阶段性目标,该目标指90%的女性在15岁前接种HPV疫苗,70%的女性至少在35岁和45岁时分别接受1次基于高效检测方法的子宫颈癌筛查,90%确诊子宫颈病变的女性获得规范治疗[4]。我国积极响应并推进国家层面的子宫颈癌防治工作,2023年1月,国家卫生健康委员会印发《加速消除子宫颈癌行动计划(2023—2030年)》,旨在扩大子宫颈癌筛查覆盖率,对筛查异常人群分流诊治并精准化管理,从而全面提升综合防治能力,加速中国消除子宫颈癌的进程。然而,受限于庞大的人口基数,公众子宫颈癌防治认知水平有待提升,区域卫生资源与经济发展不均衡,以及预防与治疗条件有限等因素,尤其是中低卫生资源地区的子宫颈癌防控工作仍面临严峻挑战[5]。为规范我国子宫颈癌筛查实践,避免过度诊疗,有效降低浸润性子宫颈癌的发病率和死亡率,本文对子宫颈癌的初筛方法进行总结与归纳。

1　子宫颈癌筛查人群

由于各国国情不同,子宫颈癌筛查指南之间存在差异,且不断更新。WHO建议30岁以上女性进行子宫颈癌筛查,但包括美国、英国、澳大利亚等在内的大多数国家建议24~25岁开始。在我国,HPV感染的高峰出现在17~24岁和40~44岁,故建议25岁女性开始子宫颈癌筛查,或在初次性生活后3年开始。大部分国家推荐选择64~65岁作为子宫颈癌筛查终止年龄,建议我国筛查终止年龄为65岁,但需既往有充分的阴性筛查记录(即过去10年内连续3次细胞学筛查均正常,或连续2次的HPV筛查或联合筛查均正常,且最近1次筛查在5年内完成),并且无子宫颈癌前病变或子宫颈癌病史等高危因素。对年龄大于65岁的女性,如从未接受过子宫颈癌筛查、65岁前10年无充分阴性筛查记录、有临床指征者,如异常阴道流血、既往子宫颈高级别鳞状上皮内病变(high-grade squamous intraepithelial lesion,HSIL)病史等,仍应进行子宫颈癌筛查[6]。

2　子宫颈癌筛查技术

从1941年巴氏涂片检查,到1996年液基细胞学检查,再到2000年HPV检测,极大地提高了子宫颈癌防治水平。子宫颈癌的筛查形式主要包括组织性筛查和机会性筛查。组织性筛查通常是基于国家或地方层面,使用现有资源最大限度地对所有适龄女性进行有组织、有计划的普查。而机会性筛查主要依赖于患者就医时的偶然性,例如患者由于其他原因到医疗机构就诊时,医务人员建议进行筛查或患者主动要求子宫颈癌筛查。

2.1　HPV检测　目前已知HPV有200余种分型,其中低危型HPV(HPV6、11、42、43、44型)可引起低级别上皮内病变等良性病变;HR-HPV(HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68型)具有HPV相关性致癌基因,导致子宫颈癌前病变和子宫颈癌。全球范围新增的子宫颈癌中,HPV16型和HPV18型占71%,HPV31、33、45、52和58型占19%。伴随着人类对子宫颈癌病因的认识,世界各国子宫颈癌筛查主流从细胞学检测(基于子宫颈脱落细胞形态学)进入到HPV检测(基于子宫颈癌病因学)。HR-HPV核酸检测主要包括HPV16/18型及非HPV16/18其他12种HR-HPV检测,不同HPV型别对导致子宫颈病变的风险不同。有研究表明非HPV16/18其他HR-HPV的拓展分型,相较于细胞学分流对CIN 3+有更高的特异度(99.13%vs.98.41%)和阳性预测值(26.80%vs.15.69%)[7]。患者除了在专业医师的操作下进行子宫颈HPV取样,也可使用试剂盒进行自我采样,即自行收集子宫颈和(或)阴道样本,或者尿液样本,将其送往实验室进行检测。有一项对自我采集阴道HPV检测样本的荟萃分析显示,自我采集的阴道样本与医生采集的子宫颈样本总体一致性为88.7%,阳性一致性为84.6%,阴性一致性为91.7%[8]。Nilyanimit等[9]通过让240例女性自行收集尿液,并于当天由临床医生进行子宫颈样本采集,两种样本的HPV检测结果高度一致(96.7%,232/240)。虽然自我采样或尿液检测等技术可提高偏远地区人群筛查率,但不能取代子宫颈取样。

2.2　细胞学检查　子宫颈细胞学检查是在显微镜下观察子宫颈细胞学的变化,包括细胞核形态、结构的异常以及细胞质的改变。根据制片技术分为巴氏涂片细胞学检查和液基细胞学检查。早期使用的巴氏5级诊断系统:Ⅰ级为正常细胞学;Ⅱ级为不典型细胞学,无恶性证据;Ⅲ级为可疑恶性;Ⅳ级为高度可疑恶性;Ⅴ级为确切恶性[10]。这一分类方法无法与组织学相对应,也不分肿瘤类型。目前规范的子宫颈细胞学诊断术语为细胞学伯塞斯特分类系统(the Bethesdasystem,TBS)报告术语,分为:未见上皮内病变或恶性细胞(negative for intraepithelial lesion or malignancy,NILM);不典型鳞状细胞(atypical squamous cell,ASC),包括无明确诊断意义的不典型鳞状细胞(atypical squamous cells of undetermined significance,ASC US)和不能排除HSIL的不典型鳞状细胞(atypicalsquamous cells-cannot exclude HSIL,ASC-H);鳞状上皮内病变包括低级别鳞状上皮内病变(low-grade squamous intraepithelial lesion,LSIL)和HSIL、鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma,SCC);腺细胞异常分类根据细胞来源不同有所不同。子宫颈及不能明确来源的异常腺细胞分为4类:不典型腺细胞无具体指定(atypical glandular cell-nototherwise specified,AGC NOS)、不典型腺细胞倾向瘤变(atypical glandularcell-favor neoplastic,AGC-FN)、原位腺癌(endocervicaladenocarcinoma in situ,AIS)和腺癌(adenocarcinoma)。细胞学检查相比HPV检查敏感度低,但能够反映病变严重程度,可以检出子宫颈管深部、子宫内膜以及输卵管、卵巢部位的肿瘤细胞。特别是HPV阴性的子宫颈癌,如好发于亚洲妇女的约占总子宫颈癌发病率5%的胃型腺癌,单一HPV检测会造成漏诊[11]。

2.3　联合筛查　细胞学检查的特异度和阳性预测值较高,但敏感度较低,HPV检测相比细胞学检查敏感度更高,重复性更好,更为标准化、均质化,故两者联合筛查可以优势互补。国外有研究指出,细胞学和HPV联合筛查比单独HPV检测能明显提高子宫颈癌前病变及子宫颈癌的检出率,但所需经济成本更高[12]。Li等[13]一项基于3209例女性子宫颈筛查的前瞻性队列研究显示,单独的HPV检测与联合筛查对CIN 2+的敏感度差异无统计学意义(95.9%vs.98.0%,P>0.05),显著高于细胞学筛查(48.0%)。目前大多数国家采用HPV进行初筛,HPV阴性者无需进行细胞学检测,HPV阳性者需进行细胞学分流进一步检测。

2.4　醋酸染色肉眼观察　醋酸染色肉眼观察无需特殊的检测设备,用3%~5%醋酸浸泡的棉球涂抹整个子宫颈,约1 min后观察子宫颈鳞柱交界处及子宫颈外口反应情况,根据醋酸白上皮的厚薄、边界、轮廓、是否有镶嵌以及消失的快慢做出初步诊断,检查结果一般分为醋酸染色肉眼观察阴性、醋酸染色肉眼观察阳性和可疑癌。该检测方法通过快速诊断,大大提高其筛查覆盖率和成本效益,但敏感度及特异度均不高,适合医疗资源匮乏的低收入国家和地区[14]。2.5　其他筛查技术　随着表观遗传学、细胞免疫学等技术的发展,除上述几种初筛方法外,现临床上还存在其他筛查技术,如子宫颈细胞p16/Ki-67双重染色检测、DNA甲基化检测、HPV基因整合检测、实时光电检测方法等。此类技术作为新兴的子宫颈癌筛查手段,可弥补现行子宫颈癌筛查方法的不足,但多作为HPV阳性患者的分流手段,降低阴道镜转诊率,避免了过度治疗和造成患者不必要的焦虑。

3　我国子宫颈癌初筛方法

我国子宫颈癌筛查指南推荐将HR-HPV核酸检测作为初筛的首选方法。所采用的HR-HPV核酸检测方法及试剂须经国内外权威机构认可,并通过临床验证。在资源受限、暂不具备HR-HPV核酸检测条件的地区,可选用细胞学检查作为替代筛查方法,此类地区应积极创造条件,待条件具备后,应过渡至基于HR-HPV核酸检测的初筛方案。HR-HPV核酸检测与细胞学联合筛查用于医疗卫生资源充足地区、机会性筛查人群以及临床指征或高风险的特殊人群。针对25~64岁女性的筛查策略推荐:首选每5年1次的HR-HPV核酸单独检测,或每5年1次HR-HPV核酸检测与细胞学联合筛查;或每3年1次单独细胞学检查。对于高风险女性(初始性行为年龄过早、多个性伴侣、患有性传播疾病等),建议提前筛查,并适当缩短筛查间隔。

根据WHO的定义,65岁以上人群界定为老年人,由于中国HPV疫苗上市时间较短,当前中国老年女性群体普遍均未接种HPV疫苗。由于绝经后雌激素水平下降及伴随的免疫功能减退,HPV自然清除率显著降低,持续感染的风险增加。此外,老年女性常因生殖道萎缩、粘连等因素,对妇科检查产生焦虑或恐惧心理,导致长期未行规范体检,致使病变进展为中晚期才被发现。因此,高度重视中国老年女性的子宫颈癌筛查工作至关重要,其核心目标是早期识别子宫颈癌前病变或子宫颈癌,从而有效提升患者的生存率和生存质量。建议年龄>65岁无限制预期寿命条件且无法获得充分筛查的个体,应进行筛查,直到达到停止筛查的标准,即10年内有连续3次细胞学筛查,或连续2次的HPV筛查或联合筛查,且最近1次筛查在5年内,筛查结果均正常,并且无子宫颈癌前病变或子宫颈癌病史等高危因素[15]。我国子宫颈癌筛查意见[16],见表1。

4　国外子宫颈癌初筛方法

2020年美国癌症协会(ACS)和美国阴道镜和子宫颈病理协会(ASCCP)发布了子宫颈癌筛查指南,建议女性25岁开始首选每5年进行1次美国食品药品监督管理局(FDA)认证的HPV分型检测,次选每5年行1次联合检测或每3年行1次单独细胞学检测。对于所有HPV初筛为阳性的患者,无论HPV的分型,均建议进行细胞学的分流检测,并基于此次筛查结果和既往筛查史(包括未知史)进行风险评估,必要时阴道镜检查[17]。瑞典、英国和澳大利亚等国家的子宫颈癌筛查为登记人群普查,筛查覆盖率高,而美国、日本和我国为机会性筛查,各国子宫颈癌筛查指南[17~19],见表2。

总之,由于中国人口众多、经济发展不平衡、临床医师规范化培训不足等多方面原因,国内子宫颈癌筛查管理仍存在诸多困境,主要有HR-HPV阳性人群数量庞大、细胞学检查质控不足等,本文通过对子宫颈癌初筛的方法进行总结,旨在为医疗人员在进行筛查工作时提供参考依据,实现规范化管理,提升子宫颈癌防控的技术水平。

参考文献略。

来源：罗凌霄,丛青.子宫颈癌初筛方法及选择[J].实用妇产科杂志,2025,41(07):529-532.

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