作者：南京大学医学院附属鼓楼医院运动医学与成人重建外科      刘源

骨关节炎（OA）是世界范围内重大致残性疾病之一。截止2021年，全球40岁以上成年人群中已有超过22%患有OA。OA的主要病理表现为关节软骨退变、滑膜炎、软骨下骨硬化以及关节周围骨赘形成，这些病理表现引发受累关节疼痛、畸形及功能障碍，在疾病终末期可导致关节功能丧失。滑液串联起关节腔中各组织信号传递，在OA发生发展过程中发挥着重要的枢纽作用。例如，在滑膜组织中M1型巨噬细胞分泌促炎细胞因子，形成炎症环境，进而加剧软骨降解。滑液的润滑度决定关节长期运动后的磨损情况，滑液渗透压变化导致的细胞外界离子成分如K＋、Na＋、Ca2＋等改变可以直接引起细胞膜电位的变化，最终影响细胞功能。

滑液渗透压与OA

渗透压     渗透压（溶液渗透压）是指溶液中的溶质微粒对水的吸引力。溶液渗透压的大小取决于单位体积内溶液中溶质微粒的数量，溶质微粒越多，溶液浓度越高，其对水的吸引力则越大，最终体现为溶液渗透压越高，反之亦然。细胞所处微环境的渗透压大小受细胞外液的影响，水分子可以通过进出细胞引起细胞外微环境渗透压的改变，同时细胞也可以通过自身体积调节及无机离子和其他有机渗透剂来实现渗透压调控。

OA状态下滑液渗透压的变化      正常生理状态下的细胞内外渗透压会处于相对恒定的状态，而在病理状态下，在多种因素（如炎症、免疫等）的共同影响作用下，细胞外渗透压发生改变，损伤细胞功能，导致细胞死亡（低渗状态会导致细胞肿胀，甚至涨破死亡；高渗状态则会导致细胞体积收缩，无机离子浓度上升，DNA损伤加剧，促进细胞凋亡发生）。既往有研究提示，健康人群的关节腔内滑液渗透压为894.2～1188.0kPa，而OA患者的关节腔内滑液渗透压一般为721.6～809.2kPa，说明在OA进展过程中，滑液渗透压发生显著降低，OA患者滑液渗透压显著低于正常人群。有研究认为，肥胖导致的OA患者由于体质量过大，关节软骨长期受到较大压力，关节软骨的胶原网络遭到破坏，组织内水分出现外流，导致关节腔内滑液渗透压降低。

渗透压调控软骨细胞表型

渗透压调控软骨细胞外基质代谢     早在1986年，Schneiderman等就评估了机械力负载和渗透载荷对35S-硫酸盐掺入股骨软骨的影响，证明了过度增加这两种不同类型的压力负载都减少了35S的掺入。Urban等进一步研究发现，当渗透压在902.0～1030.8kPa范围之间，软骨组织会有最佳的35S掺入率，此渗透压下的软骨组织与天然健康软骨具有相似的数值。细胞外离子组成和渗透压变化对结缔组织细胞的细胞外基质代谢有着深远影响，此结论已在关节软骨、椎间盘外植体、分离的原代软骨细胞中得到证实。有学者将软骨细胞在高渗透压状态下（1443.1～1752.4kPa）诱导刺激24h，发现其糖胺聚糖（GAG）启动子活性和mRNA表达水平明显增高，渗透压改变可以通过增加SOX9的mRNA稳定性和表达水平编码透明软骨细胞外基质蛋白如Ⅱ型胶原蛋白和GAG等的表达。同时，相较于低渗透压状态，正常或较高的渗透压有利于软骨细胞外基质的合成代谢，抑制含Ⅰ型血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶（ADAMTS）对细胞外基质蛋白的降解。

渗透压调节软骨细胞体积     在OA进展过程中，软骨细胞外基质中的胶原纤维连接网络遭到破坏，使得其含水量增加，软骨细胞外渗透压降低。细胞外的水分子快速透过细胞膜流入软骨细胞内，引起细胞体积膨胀，导致细胞死亡等机制发生，进一步促进OA发生发展。而健康的软骨细胞会发生自我调节机制，为对抗外界的渗透压突然降低所导致的细胞肿胀，软骨细胞会利用体积调节性减少（RVD）机制，即当软骨细胞被暴露于低渗透压环境时，细胞将会膨胀，细胞内的离子、糖和氨基酸等渗透物流出细胞，平衡细胞内外渗透压，调节细胞内外水分子流出流入，使软骨细胞体积恢复到健康生理状态。反之则称为体积调节性增加（RVI）。当外界的渗透压改变过大或暴露于低渗透压环境过长时间时，软骨细胞的RVD反馈机制效果将会被消除，细胞会不断膨胀，最终导致软骨细胞死亡。也有研究显示，RVI可以改善软骨细胞，它的适应性促进了软骨再生修复。

渗透压调控软骨细胞的机制

通道蛋白    水通道蛋白  水通道蛋白（AQP）是一类跨细胞膜蛋白，它们通过形成孔隙结构充当水通道，参与生物学上重要的水分子跨膜转运，AQP是一组具有13种亚型的内在疏水膜通道蛋白，参与细胞膜两侧渗透压作用下的被动水运输。AQP的主要生理功能是形成膜内外侧渗透压梯度，促进水分子跨细胞膜运输，细胞可以通过门控、构象变化或改变特定膜结构区域中的AQP密度来实现调控渗透压梯度驱动的双向水分子流动。研究表明，下调AQP-1会降低人软骨细胞中ADAMTS-4的表达水平，从而发挥抑制软骨基质分解代谢的作用。有研究敲除体外培养的软骨细胞中的AQP1，发现软骨细胞中的caspase-3表达量和活性显著降低，后续研究表明高表达的AQP-1促进caspase-3的激活和表达，进一步促进软骨细胞凋亡。

离子通道蛋白  无机离子是形成渗透压的重要成分，对细胞功能具有重要的作用。目前在哺乳动物的软骨细胞膜上，已鉴定出各种类型的离子通道，如电压依赖性钠离子通道、上皮钠离子通道、瞬时受体电位通道和氯离子通道等。在OA进展过程中，软骨细胞膜上的离子通道发生显著变化。Lewis等对10个Affymetrix微阵列数据集的数据进行分析，发现OA软骨细胞中KCNMA1、KCNN4和TMEM16A表达水平增加，而KCNK5、KCNT2和SCNN1A表达水平显著降低。研究显示，缺乏TRPV4的小鼠患有严重OA的概率显著上升。有研究在低渗透压环境（695.8kPa）下培养软骨细胞48h，发现培养后的软骨细胞氯离子通道-7表达水平降低，酸敏感电流降低，最终导致软骨细胞死亡增加。

体积调节   软骨细胞的体积调节对于软骨基质代谢稳态至关重要。在运动等机械应力负荷下，滑液渗透压降低，软骨细胞持续暴露在低渗透压环境中，体积膨胀得不到缓解，最终增加了软骨细胞死亡和基质丢失的风险。细胞外渗透压降低导致细胞体积快速增加后，可能会出现RVD现象，从而使细胞体积恢复到正常水平。与RVD相对，细胞外渗透压升高，细胞会发生RVI，使原本缩小的细胞恢复体积（主要是通过Na＋的累积）。目前已发现Na＋/H＋转运蛋白、Na＋-K＋-2Cl-协同转运蛋白、有机渗透压转运蛋白和高渗激活离子通道等可以调控RVI。

张力反应增强子结合蛋白5   张力反应增强子结合蛋白5（NFAT5）是调节细胞稳态以响应高张力诱导的渗透压应激所需的必要转录因子，对细胞存活、迁移、增殖和代谢等具有至关重要的作用。Hiyama等报道，可以通过调控NFAT5调节软骨细胞中β-1,3-葡萄糖基转移酶的表达，用以调控糖胺聚糖硫酸软骨素链的合成。研究发现，NFAT5表达在小鼠膝关节手术后显著上调，NFAT5缺陷可减轻滑膜炎症和OA的严重程度，降低关节中趋化因子2（CCL2）、白细胞介素-1β（IL-1β）、基质金属蛋白酶-13（MMP-13）、ADAMTS-5表达和巨噬细胞浸润，在软骨细胞中，NFAT5在对高渗或 IL-1β刺激的反应中起重要作用。vanderWindt等则发现，相较于低渗透压状态，人关节软骨细胞中GAG、SOX9和Ⅱ型胶原蛋白等多种标志物的表达在生理渗透压状态（979.3kPa）下得到改善，同时Ⅰ型胶原蛋白表达受到抑制。研究报道，敲低NFAT5可显著逆转上述标志物的表达，这一结果说明渗透压通过NFAT5调节软骨细胞基质合成代谢过程。但目前NFAT5调节机制尚不清晰，仍需进一步阐明。

渗透压调控的治疗策略

目前用于关节腔内注射的药物多种多样，包括糖皮质激素、玻璃酸钠、富血小板血浆和间充质干细胞生物制剂等。楼珏翔等研究发现，高渗性葡萄糖关节腔内注射可以显著减轻关节疼痛，提高了OA患者的膝关节活动度，能够明显改善膝关节OA患者的生活质量。这提示高渗性关节腔注射液有可能具有治疗OA的作用，但目前临床尚无高渗透压状态的关节腔注射制剂。在临床上，关节镜手术过程中常需要使用人工灌洗液（如生理盐水，通常渗透压范围为644.3～773.1kPa）进行连续冲洗以补充关节腔滑液，实现最佳的关节扩张程度，并使手术视野清晰，当关节腔滑液被取代时，可能会导致关节软骨基质降解和软骨细胞死亡，高渗透压性灌洗液可以减少浅表区域受损软骨的软骨细胞死亡。有学者对术后关节软骨进行观察，发现高渗透压盐水改善了关节软骨的修复状态、损伤宽度以及Ⅱ型胶原蛋白和GAG的水平。因此，在今后的临床应用中，选择更加符合生理的关节腔内滑液渗透压水平或较高渗透压水平的关节腔注射液（灌洗液），有利于减少软骨细胞死亡，保护关节软骨。

结语

在OA进展过程中关节腔内滑液的理化性质发生显著变化，渗透压作为其中重要的物理性质，在OA进展过程中显著降低，并可能通过调节AQP调控细胞体积、刺激离子通道调节离子流出或流入而诱导细胞死亡及调控NFAT5表达等方式影响软骨细胞的功能。未来需对关节腔生理渗透压的应用情况进行进一步临床研究，以为基于改变滑液的物理性质实现保护软骨细胞，延缓OA进展提供新的思路和方向。

来源：国际骨科学杂志2025年7月第46卷第4期

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