慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，其中CLL以骨髓和外周血受累为主要特征，SLL通常以淋巴结病变为突出表现，二者是同一种疾病的不同表现形式^1-2。近年来，CLL/SLL的治疗策略经历了从传统化疗到靶向治疗的重大变革²。尽管布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的应用显著改善了患者预后，但长期治疗导致的获得性耐药仍是临床亟待解决的难题³。非共价BTKi匹妥布替尼因其独特的作用机制，为耐药和不耐受患者提供了新的治疗选择。在此，医脉通特邀南方医科大学南方医院郭绪涛教授分享一例经共价BTKi（cBTKi）治疗后耐药的CLL/SLL患者的治疗经过，并邀请南方医科大学南方医院冯茹教授、魏永强教授和郭绪涛教授共同对该病例进行精彩点评。

一般情况

患者，女，50岁。

现病史：2019-12患者无明显诱因发现左颈部肿物，于2020-3就诊当地医院，细针穿刺未见明显异常，予抗炎治疗未好转，后行淋巴结活检，病理提示CLL/SLL可能。PET-CT示横膈上下多发肿大淋巴结，无肝脾大。后完善免疫组化指标：Pax-5（+），CD20（少量+），CD23（+），LEF-1（+），Bcl-2（+），CD3（T淋巴细胞+），CD5（少量弱+），Cyclin D1（-），CD235a（红系+），MPO（髓系+），考虑符合CLL，嘱患者定期复查。2022-9患者因白细胞异常升高（白细胞计数：275.95×10⁹/L，淋巴细胞绝对值：267.95×10⁹/L），开始口服伊布替尼治疗，后因经济因素调整为奥布替尼，治疗期间多次出现皮疹，疗效评估未达完全缓解（CR）。2025-2患者白细胞计数再次升高，检查提示CLL复发，遂入院治疗。

实验室检查

血常规：WBC 287.5×10⁹/L

影像学检查

全身增强CT（2025-3-7）：1.双侧颈动脉鞘区、胸锁乳突肌深面、颌下、腮腺区、颏下、双侧锁骨上窝、腋窝、纵隔内、双肺门区、右侧心膈角区、左侧横膈上、肝门区、腹膜后、肠系膜间隙、双侧髂总及髂内外血管旁、腹股沟区多发肿大淋巴结，请结合临床；直肠管壁明显增厚，可疑白血病浸润后淋巴瘤伴多发淋巴结转移，建议进一步检查；2.左侧输尿管管壁毛糙，中下段管腔显示欠清，肿瘤侵犯待排。

PET-CT（2025-3-7）：1.双侧上臂皮下、双侧枕部皮下、双侧腮腺、双侧颈部、双侧肩颈部、双侧胸大小肌深面、双侧腋窝、双侧锁骨上窝、纵隔内、双肺门、胸骨左旁、双侧心膈角区、左侧横膈上、膈肌脚深面、肝门区、脾门区、腹膜后区、肠系膜间、双侧髂总血管旁、双侧髂内外血管旁、直肠周围、双侧腹股沟区见多发淋巴结增大，代谢增高，考虑为淋巴瘤/白血病侵犯全身多处淋巴结；2.双侧扁桃腺增大，代谢增高，考虑为淋巴瘤/白血病侵犯扁桃腺；3.鼻咽顶后壁组织增厚，代谢增高，多考虑为炎性病变，但难以完全除外淋巴瘤/白血病侵犯；4.脾脏增大，代谢增高，考虑为淋巴瘤/白血病侵犯脾脏；肝脏增大，代谢稍增高，不除外淋巴瘤/白血病侵犯肝脏；直肠下段见浓聚影，多考虑为生理性浓聚，建议定期复查除外淋巴瘤侵犯；直肠周围系膜及筋膜增厚，代谢轻度增高，多考虑为炎性病变，建议定期复查除外淋巴瘤侵犯；5.全身骨髓代谢弥漫性增高，考虑为淋巴瘤/白血病侵犯骨髓。

病理检查

骨髓涂片（2025-3-7）：此部位骨髓象提示：1.不典型淋巴细胞占88.0%。2.外周血：不典型淋巴细胞占96.0%。

疾病诊断

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（Rai分期Ⅲ期，奥布替尼耐药）

治疗历程

二线治疗：

患者自2025-3起接受匹妥布替尼（200mg qd）治疗，每周期28天，目前已完成4个周期治疗并持续用药中。第3周期后疗效评估达CR。治疗过程顺利，未出现不良反应，未出现减量或停药。

专家点评

冯茹教授:

CLL/SLL是西方国家最常见的白血病类型，好发于老年患者，临床病程具有高度异质性⁴。根据疾病的进展模式，患者可分为三类：①终身几乎无症状，无需治疗；②最初呈惰性，后期进展需干预；③诊断时达到治疗指征，需立即治疗⁵。本例患者初期无明确治疗指征，后因白细胞异常升高开始口服伊布替尼，后改为奥布替尼治疗，但仍出现疾病进展，考虑为奥布替尼耐药。此类患者后续治疗选择有限，临床上面临严峻挑战。匹妥布替尼作为新一代非共价BTKi，具有高选择性和长达19小时的半衰期的特点，凭借独特的作用机制克服了cBTKi耐药问题，为患者提供了突破性的治疗选择⁶。BRUIN研究显示，在既往中位治疗3线的情况下，匹妥布替尼治疗cBTKi经治CLL/SLL患者的总缓解率（ORR）高达81.6%，中位无进展生存期（PFS）为19.4个月。中位随访29.3个月时，中位总生存期（OS）未达到，且安全性良好⁷。基于上述疗效数据，国内外权威指南一致推荐匹妥布替尼用于复发难治性CLL/SLL患者的治疗^8-9。本例患者换用匹妥布替尼后，快速达到CR，充分体现了匹妥布替尼克服cBTKi耐药方面的临床优势。这一真实世界案例进一步验证了匹妥布替尼的可靠疗效，为临床决策提供了重要参考。

魏永强教授:

近年来，CLL/SLL的治疗模式发生了重大变革，传统化学免疫治疗逐渐被以BTKi为代表的靶向治疗所取代，标志着该病已进入小分子靶向治疗时代^2,10。然而，随着cBTKi的广泛应用，耐药问题日益突出，成为影响患者长期生存的关键挑战。匹妥布替尼作为非共价BTKi，与BTK的ATP结合区域有广泛的相互作用，不依赖C481即可发挥BTK抑制作用，并且可以将BTK稳定在失活的构象，从而有效克服cBTKi耐药¹¹。值得一提的是，与cBTKi相比，匹妥布替尼结合BTK后形成更封闭稳定的构象，可同时阻断上游和自身磷酸化，对BTK通路的抑制更彻底^11-12。目前，匹妥布替尼已成为cBTKi耐药患者的优选治疗方案，其临床价值已得到广泛认可。随着更多研究数据的积累和治疗经验的丰富，匹妥布替尼有望进一步改善CLL/SLL患者的长期预后，为耐药患者带来新的治疗希望。

郭绪涛教授:

在CLL/SLL治疗中，药物安全性始终是临床决策的重要考量因素。匹妥布替尼作为新一代非共价BTKi，在安全性方面展现出显著优势，为cBTKi耐药或不耐受患者提供了更优的治疗选择。BRUIN研究显示，匹妥布替尼治疗CLL/SLL患者期间仅2.5%的患者因治疗相关AE停药⁷。这种良好的耐受性使患者能够持续接受治疗，对改善长期预后至关重要。本例患者既往接受奥布替尼治疗期间多次出现皮疹，换用匹妥布替尼后未再发生类似毒性反应，且未出现剂量调整或停药。这一现象源于其独特的作用机制：匹妥布替尼对BTK的选择性高300倍以上，从而有效避免了因脱靶效应导致的不良反应¹³。综合现有证据，匹妥布替尼不仅为cBTKi耐药患者提供了挽救性治疗机会，其优异的安全性特征更使其成为需要长期BTK通路抑制患者的理想选择。随着真实世界经验的积累，匹妥布替尼有望进一步优化CLL/SLL的治疗格局。

专家简介

冯茹  教授

南方医科大学南方医院血液内科，教授、主任医师，博士生导师

中华医学会血液病学分会白血病淋巴瘤学组委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会淋巴瘤专委会及慢淋工作组委员

中国临床肿瘤学会抗白血病联盟专家委员会委员

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

中国实验血液学专业委员会委员

中国免疫学会血液免疫分会委员

广东省免疫学会副理事长

广东省免疫学会血液免疫学专业委员会荣誉主任委员

广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员

广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

广东省医学会血液病学分会常委

广东省医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组副组长

中国女医师协会血液肿瘤学专业委员会常委

广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

中国南方肿瘤临床研究协会淋巴瘤专业委员会常委

魏永强  教授

南方医科大学南方医院血液科副主任，主任医师、医学博士、硕士研究生导师

淋巴瘤和浆细胞疾病亚专科成员，浆细胞疾病负责人

中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组委员

中国医师协会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会骨髓瘤与浆细胞疾病学组委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会少见浆细胞疾病协作组副组长

中国临床肿瘤学会骨髓瘤专家委员会委员

广东省医学会血液学分会委员

广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

广州抗癌协会罕见肿瘤专业委员会候任主委

广东省惰性淋巴瘤工作组组长

BLOOD杂志中文版青年编委

郭绪涛  教授

副主任医师，硕士研究生导师，医学博士

南方医科大学南方医院淋巴瘤、骨髓瘤亚专科成员

2019至2020年美国佛罗里达大学癌症中心访问学者

中国抗癌协会肿瘤与微生态专业委员会青年委员

广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会常务委员

广东省精准医学应用学会淋巴瘤分会委员

广东省慢性淋巴细胞白血病工作组秘书

主要从事恶性血液病的早期诊治、发病机制以及靶向治疗等方面的研究。先后主持国家自然科学基金、广东省自然科学基金、南方医科大学青年培育计划项目以及南方医院院长基金重点项目等，参与多项国家及省级科研基金，发表国内外相关论文十数篇。

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