疾病背景与研究意义

二、研究方法与评估指标

（一）研究设计

EFFISAYIL 2是一项为期48周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照IIb期试验，在20个国家的60家医院和诊所开展，纳入既往1年至少发生2次GPP发作的患者，按1:1:1:1比例随机分配至4个组：佩索利单抗300mg皮下负荷剂量+每12周150mg皮下注射组、佩索利单抗600mg皮下负荷剂量+每12周300mg皮下注射组、佩索利单抗600mg皮下负荷剂量+每4周300mg皮下注射组、安慰剂皮下负荷剂量+每4周安慰剂皮下注射组。

由于该试验为剂量探索试验，结果显示仅佩索利单抗（600mg皮下负荷剂量+每4周300mg皮下注射）能显著降低48周内GPP发作风险和发作次数，其余两个剂量组未达统计学显著效果，因此本事后分析仅评估该有效剂量。

（二）评估指标

1.皮肤症状持续改善：定义为截至48周的所有访视中，GPP医师总体评估（GPPGA）总分均为0/1（0分表示皮肤清晰，1分表示接近清晰），且未使用任何其他研究者处方药物。GPPGA总分范围0-4分（分数越高病情越重），由红斑、鳞屑、脓疱形成的各分项评分平均值得出。另有一项更严格的定义，要求除GPPGA总分0/1外，所有分项评分均≤2分。脓疱持续清除则指从第4周至48周的所有访视中，GPPGA脓疱分项评分为0。

2.生活质量负担持续改善：作为探索性终点，定义为从第4周至48周的所有访视中，皮肤病生活质量指数（DLQI）评分均为0或1分。DLQI是包含10个条目的问卷，评估6个生活质量领域（症状与感受、工作与学习、人际关系、治疗、休闲、日常活动），总分0-30分（0分无影响，30分影响极大）。

3.其他指标：分析未发作患者的DLQI总分较基线变化≥4分（具有临床意义的改善）的比例等。

（三）统计分析

本研究为EFFISAYIL 2试验数据的事后描述性分析。

研究结果

（一）基线特征

接受佩索利单抗（600mg皮下负荷剂量+每4周300mg皮下注射）的患者，其基线GPP面积和严重度指数、银屑病症状量表及DLQI评分的均值（±标准差）均高于安慰剂组，表明病情更重、生活质量更低。两组患者基线时多数GPPGA总分为1分（提示发作间期存在慢性皮肤症状），仅11%患者为0分（皮肤清晰），且即使基线皮肤清晰或接近清晰（GPPGA 0/1），患者生活质量仍受损害（佩索利单抗组DLQI均值11.1±6.9，安慰剂组7.2±5.6，DLQI 6-10分提示对生活质量有中度影响）。

（二）皮肤症状持续改善情况

1.近三分之二（63.3%）接受佩索利单抗治疗的患者，在截至48周的所有访视中实现皮肤症状持续改善，显著高于安慰剂组（29.0%）（见图1）。采用更严格的定义时，佩索利单抗组仍有更高比例患者（60.4%）实现持续改善，安慰剂组为29.0%。

2.佩索利单抗组在GPPGA脓疱、鳞屑、红斑各分项评分均为0分的患者比例上，均高于安慰剂组。早在第4周，佩索利单抗组患者的GPPGA脓疱分项评分改善就显著优于安慰剂组（63.6% vs 25.8%）。

3.多数佩索利单抗组患者在基线至48周期间维持GPPGA总分0或1分。基线GPPGA总分为0分的患者，48周时多数仍为0分且无发作；基线为1分的患者，多数维持1分或达到0分，仅3例（11%）出现发作。而安慰剂组基线GPPGA总分为1分的患者中，约半数（59%，n=16）在48周内出现发作。

图1：截至48周的所有访视中GPPGA总分为0或1分的患者比例

（通过序贯逻辑回归多重插补计算持续改善患者百分比。CI，置信区间；GPPGA，泛发性脓疱型银屑病医师总体评估；LD，负荷剂量；q4w，每4周；SC，皮下注射。原文位置：）

（三）生活质量负担持续改善情况

1.佩索利单抗组（24.1%）实现生活质量负担持续改善的患者比例，显著高于安慰剂组（3.2%）（见图2）。且佩索利单抗组50%-80%的患者在基线至48周期间维持DLQI 0或1分，安慰剂组为0%-33%。

2.在未发作患者中，第4周和第48周时佩索利单抗组DLQI评分改善≥4分的比例（34.5%和37.9%），分别高于安慰剂组（9.7%和25.8%）。

图2：截至48周的所有访视中DLQI为0或1分的患者比例

（通过序贯逻辑回归多重插补计算DLQI为0或1分的患者百分比。CI，置信区间；DLQI，皮肤病生活质量指数；LD，负荷剂量；q4w，每4周；SC，皮下注射。原文位置：）

（四）皮肤症状与生活质量改善的关联性

佩索利单抗组同时实现GPPGA持续改善和DLQI持续改善的患者比例（20.0%），高于安慰剂组（3.2%）（见图3），表明治疗对脓疱、红斑、鳞屑严重度的改善，转化为对患者生活质量的积极影响。

图3：实现DLQI和/或GPPGA持续改善的患者比例

（DLQI，皮肤病生活质量指数；GPPGA，泛发性脓疱型银屑病医师总体评估；LD，负荷剂量；q4w，每4周；SC，皮下注射。）

讨论与结论

（一）研究价值

GPP对患者生活质量影响显著，常导致身体不适、情绪困扰和社会孤立。本研究显示，即使皮肤清晰或接近清晰，GPP仍会对生活质量产生负面影响，其中瘙痒、酸痛和疼痛的影响最大，其次是尴尬、对社交和休闲活动的影响以及衣物选择相关不适。IL-36信号通路除参与炎症级联反应外，还会诱导与瘙痒（如IL-2、IL-6）和疼痛（如IL-1β、IL-6、CCL2、CCL5）相关的细胞因子和趋化因子，提示其在GPP症状中的潜在作用。

佩索利单抗在皮肤症状和生活质量改善方面的出色表现，与其靶向IL-36受体的作用机制密切相关。且将DLQI与GPPGA联合评估，能更全面地了解GPP对患者症状和福祉的影响，兼顾临床评估与患者生活体验。

（二）局限性

本研究为事后分析，采用描述性统计，存在一定局限性。GPPGA未考虑体表面积（评估皮肤疾病严重度的重要指标），但仍是评估GPP的有效、可靠且敏感的工具。生活质量评估具有主观性，依赖患者自我报告，可能受个体认知和报告偏倚影响。

（三）结论

该事后分析表明，获批剂量的佩索利单抗（600mg皮下负荷剂量，随后每4周300mg皮下注射）通过在更高比例患者中实现症状和生活质量负担的持续改善，为GPP提供了有效的长期治疗。这一结果进一步支持了佩索利单抗在GPP长期管理中的重要地位，为临床治疗提供了有力参考。

参考文献：

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