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尽管血液系统恶性肿瘤的治疗取得了显著进展，但其仍是全球范围内引发发病与死亡的重要因素。过去十年间，生存率的提高得益于众多获批的治疗方法，而这些疗法的获批离不开临床试验的开展。近五年，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准了50多种用于治疗血液系统恶性肿瘤的新药，不过其中多数是基于采用替代终点的早期临床试验结果获批的。
与患者最相关的临床终点包括总生存期和生活质量，但这些终点往往被无进展生存期、缓解率等替代终点所取代。尽管替代终点能够使药物更早获批并让患者尽快获得治疗，但这些终点与总生存期和生活质量并非始终存在相关性。
由于此前尚无研究以系统的方式评估血液系统恶性肿瘤试验的整体情况，因此美国研究者开展了一项研究，旨在评估血液系统恶性肿瘤的随机试验与非随机试验的比例，并评估了在血液系统恶性肿瘤的随机试验中，以替代终点作为主要终点与以临床终点作为主要终点的试验比例。
研究方法
该研究选取以下血液系统恶性肿瘤进行综述：
研究的主要终点是确定血液系统恶性肿瘤试验中随机试验的占比，以及随机试验中以替代终点和临床终点作为主要终点的试验占比。如普遍认可的定义，我们将随机试验中的临床终点定义为总生存期和生活质量；替代终点则包括剂量相关终点（如最大耐受剂量、给药药代动力学）、安全性、缓解率、无进展生存期或其衍生指标，以及依从性。
研究结果
通过在ClinicalTrials.gov网站的初步检索，共识别出3708项临床试验。排除不符合条件的试验后，剩余2609项试验用于进一步分析（图1）。
图1
患者入组分布情况详见表1。在纳入的2609项试验中，III期试验占比为少数（272项，占10%），但却占据了39%的患者入组名额（114,852个）。
表1
在纳入的2609项试验中，538项（21%）为随机试验，2071项（79%）为非随机试验（表2）。
表2
2015-2020年间，随机试验的占比从2015年的26%下降至2020年的19%，p<0.00001（图2）。然而，随机试验的患者入组名额占比从2015年的54%小幅上升至2020年的57%，p<0.00001。
图2
在纳入分析的538项随机试验中，455项（85%）采用替代指标作为主要终点，83项（15%）采用临床指标作为主要终点。在455项采用替代主要终点的试验中，235项（44%）以缓解率为主要终点，205项（38%）以无进展生存期（或无事件生存期/无复发生存期）为主要终点，68项（13%）以安全性为主要终点，分别有不到10%的试验以给药剂量和依从性为主要终点。在83项采用临床主要终点的试验中，66项（12%）以总生存期为主要终点，17项（3%）以生活质量为主要终点。仅对III期随机试验进行分层分析时，2015-2020年间以临床终点作为主要终点的试验占比保持稳定。
在纳入的2609项试验中，2123项（81%）至少在高收入国家设有一个研究站点，486项（19%）仅在中低收入国家开展。高收入国家的随机试验在其所有试验中的占比（21%）与中低收入国家的这一占比（19%）相比，无显著差异（p=0.44）。在444项至少在高收入国家设有一个研究站点的随机试验中，68项（15%）以临床终点作为主要终点。在94项仅在中低收入国家开展的随机试验中，15项（16%）以临床终点作为主要终点（p=0.87）。
在纳入的2609项试验中，1404项（54%）由企业赞助商资助，1205项（46%）由非企业赞助商（如合作组等）资助。在1404项由企业赞助商资助的试验中，258项（18%）为随机试验。在1205项由非企业赞助商资助的试验中，280项（23%）为随机试验，这一比例显著高于企业资助的试验（p=0.0022）。在258项由企业赞助商资助的随机试验中，38项（15%）以临床终点作为主要终点。在280项由非企业赞助商资助的随机试验中，45项（16%）以临床终点作为主要终点。这一差异无统计学意义（p=0.67）。
研究结论
我们对血液系统恶性肿瘤试验的系统综述发现，大多数试验为非随机试验，且随着时间推移，非随机试验与随机试验的比例有所上升。绝大多数血液系统恶性肿瘤随机试验采用替代终点，而非与患者最相关的临床终点（如总生存期和生活质量）。鉴于替代终点和非随机研究的广泛应用，明确其局限性至关重要，未来仍需进一步优化试验设计，以使其能更直接地促进患者临床结局的改善。
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