近年来，尿路上皮癌（UC）诊疗领域突破频频，抗体偶联药物（ADC）和免疫检查点抑制剂（ICI）的出现显著改善了晚期UC患者的生存获益。其中，维恩妥尤单抗联合方案凭借独特的协同机制和突破性结果[1]，为局部晚期或转移性尿路上皮癌（LA/mUC）患者带来了长期生存的新希望，颠覆了晚期UC的治疗格局。对此，医脉通深度对话上海交通大学医学院附属新华医院沈海波教授与苏州大学附属第一医院魏雪栋教授，结合靶点表达情况和临床数据，共同探讨LA/mUC精准治疗新范式，为临床实践提供借鉴与指导。
专家点睛
沈海波教授：维恩妥尤单抗精准靶向Nectin-4，无需伴随检测，实现更广泛LA/mUC人群生存获益
魏雪栋教授：维恩妥尤单抗联合方案耐受性良好，获得国内外权威指南首选/强推荐，引领LA/mUC精准治疗模式变革
精准靶向Nectin-4，维恩妥尤单抗实现全人群生存获益
沈海波教授表示，ADC药物可能通过直接的细胞学毒性、旁观者效应等多种机制杀伤尿路上皮肿瘤细胞，其中直接的细胞学毒性是靶抗原介导的ADC药物最主要的抗肿瘤机制。因此，除了载药效率和特性以及患者自身因素之外，靶抗原的表达情况也是影响ADC药物选择和疗效的重要因素之一。Nectin-4是一种与细胞黏附过程相关的Ⅰ型跨膜蛋白，在包括UC在内的多种实体肿瘤中高表达，并与恶性肿瘤的发生和转移密切相关[2,3]。数据显示，UC中Nectin-4表达阳性的比例最高可达97%[2]，半数以上UC的Nectin-4染色呈中至高度阳性[4,5]。鉴于其在UC中的特异性和高水平表达，Nectin-4已成为UC领域的重要治疗靶点和热门研究方向。
维恩妥尤单抗是全球首创的靶向Nectin-4的ADC药物，Ⅲ期EV-302研究在既往未经系统治疗的LA/mUC患者中评估了维恩妥尤单抗联合
图1 EV-302研究中以H评分呈现的Nectin-4表达（N=800）
图2 不同样本部位的Nectin-4表达H评分
生存分析结果显示，无论患者Nectin-4 H评分如何（以中位数或四分位数分组），维恩妥尤单抗联合方案均可改善患者生存，OS获益近乎倍增（图4），同时各亚组的ORR获益趋势始终保持一致（图5）。综合Nectin-4的表达情况和EV-302研究结果，沈海波教授指出，与含铂化疗相比，维恩妥尤单抗联合方案具有显著且持续的疗效优势，且获益不受Nectin-4表达水平的影响，应用该联合方案前无需检测靶点表达情况，能够实现全人群覆盖。
图3 Nectin-4表达H评分≥275和＜275患者的OS
图4 不同Nectin-4表达H评分患者的OS
图5 不同Nectin-4表达H评分亚组患者的ORR
耐受性良好，夯实维恩妥尤单抗LA/mUC一线治疗优选地位
ADC药物通过靶向结合肿瘤细胞表面的特异性抗原，将细胞毒性药物精准递送至肿瘤细胞内，从而减少对正常组织的损伤。尽管与传统治疗方式相比，ADC药物有着巨大的技术优势和临床应用前景，毒副反应仍是限制ADC药物治疗窗口提升的关键要素[7]。魏雪栋教授指出，维恩妥尤单抗联合方案在实现生存获益翻倍的同时[8]，也具有良好的耐受性和安全性表现。具体而言，中位随访17.2个月，维恩妥尤单抗联合组≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率为55.9%，低于标准化疗组的69.5%[1]；延长1年随访（29.1个月），联合治疗组≥3级TRAEs发生率持续低于化疗（57.3% vs. 69.5%，图6），说明随着随访时间延长，维恩妥尤单抗始终保持一致的安全性。维恩妥尤单抗联合组最常见的≥3级TRAEs为斑丘疹（7.7%），大多可通过早期识别与针对性干预得到有效的预防和管理[8]。
此外，2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，EV-302研究探索性分析结果显示[9]，总体人群维恩妥尤单抗中位治疗周期数为9，缓解者（部分缓解+完全缓解）中位治疗周期数为12，实现客观缓解者治疗持续时间更长，最长治疗周期数超50（图7），且安全性与整体人群相似，未增加严重不良事件发生率（图8），进一步证实了维恩妥尤单抗长期治疗的耐受性良好。魏雪栋教授总结道，维恩妥尤单抗联合方案展示出优于传统含铂化疗的疗效和安全性，为LA/mUC患者，特别是
图6 EV-302研究TRAEs发生率
图7 EV-302研究中联合治疗组患者的治疗周期
图8 延长随访，总体人群和缓解者的TRAE
权威指南认证，维恩妥尤单抗树立LA/mUC一线治疗新标准
沈海波教授和魏雪栋教授均对维恩妥尤单抗联合方案翻倍的生存获益和广泛的适用性表示了高度认可。基于EV-302研究的突破性成果，美国国家综合癌症网络（NCCN）、欧洲泌尿外科协会（EAU）和中国临床肿瘤学会（CSCO）等权威指南相继更新，一致将维恩妥尤单抗联合方案作为LA/mUC一线治疗的首选/强推荐方案[10–12]，革新了晚期UC领域近40年来始终由含铂化疗主导的治疗格局，树立了晚期UC一线治疗的新标准。
2025年1月，维恩妥尤单抗联合方案正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于LA/mUC成年患者，为中国晚期UC患者带来了全新的治疗选择，也意味着我国晚期UC治疗步入精准联合治疗时代。相信随着临床研究的不断深入和临床应用的逐渐广泛，维恩妥尤单抗有望为更广泛的患者群体带来切实的生存获益和生活质量提升，在UC领域发挥更多更重要的作用。
参考文献
[1] Powles T, Valderrama BP, Gupta S, et al. Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab in Untreated Advanced Urothelial Cancer. N Engl J Med. 2024 Mar 7;390(10):875-888. doi: 10.1056/NEJMoa2312117.
[2] Heath EI, Rosenberg JE. The biology and rationale of targeting nectin-4 in urothelial carcinoma. Nat Rev Urol. 2021 Feb;18(2):93-103. doi: 10.1038/s41585-020-00394-5.
[3] 邢金春, 赵仲杰, 刘正升. ADC药物联合免疫治疗在
[4] Challita-Eid PM, Satpayev D, Yang P, et al. Enfortumab Vedotin Antibody-Drug Conjugate Targeting Nectin-4 Is a Highly Potent Therapeutic Agent in Multiple Preclinical Cancer Models. Cancer Res. 2016 May 15;76(10):3003-13. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-1313.
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[7] 刘连奇, 肖典, 钟武, 等. 抗体偶联药物的相关毒性和研究对策[J]. 中国药物警戒, 2024, 21(7): 721-729. doi: 10.19803/j.1672-8629.20240356.
[8] POWLES T, HEIJDEN M V D, LORIOT Y, et al. EV-302: Updated analysis from the phase 3 global study of enfortumab vedotin in combination with pembrolizumab (EV+P) vs chemotherapy (chemo) in previously untreated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (la/mUC).[J/OL]. Journal of Clinical Oncology, 2025, 43(5_suppl): 664-664. doi:10.1200/JCO.2025.43.5_suppl.664.
[9] Shilpa Gupta, Jens Bedke, Michiel Simon Van Der Heijden, et al. Exploratory analysis of responders from the phase 3 EV-302 trial of enfortumab vedotin plus pembrolizumab (EV+P) vs chemotherapy (chemo) in previously untreated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (la/mUC). JCO 43, 4502-4502(2025). doi:10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.4502
[10] European Association of Urology. EAU Guidelines on Muscle-invasive and Metastatic Bladder Cancer 2025.
[11] National Comprehensive Cancer Network. Bladder Cancer (Version 1.2025).
[12] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌诊疗指南[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2024.
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