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随着一些新药的获批，新诊断急性髓系白血病（AML）患者的预后得到了改善，但多数不良风险AML患者预后仍不理想，其中TP53异常的AML因对细胞毒性化疗、表观遗传学治疗及诱导凋亡治疗等方法耐药，预后较差。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是TP53突变患者潜在的治愈手段，但移植后生存率仍普遍较差，且基线TP53突变负荷及伴随的细胞遗传学特征对HSCT结局的影响尚不明确。

美国MD Anderson癌症中心Jayastu Senapati教授团队开展了一项回顾性研究，纳入TP53负荷、年龄、病理诊断（骨髓增生异常综合征[MDS]与AML）、治疗强度、维奈克拉以及造血干细胞移植（HSCT）的使用等因素系统地分析了TP53突变在MDS和AML患者中的临床意义，本期特邀中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）王迎教授进行解读。

研究方法

该研究根据世界卫生组织2016年标准，对MD Anderson癌症中心新诊断的MDS（原始细胞≥5%）和AML成年患者（≥18岁）进行了回顾性分析，这些患者携带致病性TP53突变+/-同步缺失。从电子病历中获取基线参数，包括全血细胞计数、骨髓原始细胞百分比、细胞遗传学和突变情况、治疗强度、一线维奈克拉的使用以及首次缓解期进行HSCT的情况。

研究根据TP53突变负荷分为TP53低危（TP53^LR）和TP53高危（TP53^HR）。TP53^HR包括>1个突变、1个突变+等位基因缺失或1个突变且变异等位基因频率（VAF）≥40%；TP53LR指1个基因突变且VAF<40%。总体缓解在AML中包括完全缓解（CR）、血细胞计数未完全恢复的完全缓解（CRi）和形态学无白血病状态（MLFS），在MDS中包括CR和骨髓CR。无复发生存期（RFS）自最佳缓解至复发、转化为AML（针对MDS患者）或死亡的时间计算。总生存期（OS）自治疗开始至因任何原因死亡的时间计算，并在最后一次随访时进行截尾。

研究结果

1.患者基线特征

研究共纳入2013年1月至2022年7月确诊的413名患者，其中AML患者291名（70.5%），MDS患者122名（29.5%）。诊断时患者中位年龄为69.4岁（范围18.2-90.4岁），78%为≥60岁。AML组患者中位年龄为70岁（范围20.1-87岁），MDS组患者中位年龄为69岁（范围18.2-90.4岁）。患者基线数据如表1所示。

表1 患者的基线特征

2.治疗与缓解情况

AML患者中，53%达缓解，44%达复合完全缓解（CRc，CRc=CR+CRi）。MDS患者中，62%达缓解，30%达CR。

3.TP53异常状态与生存结局

整个队列的中位随访时间为77.8个月；AML组为78个月，MDS组未达到。AML患者的中位RFS和OS分别为4.7个月和5.9个月；MDS患者的中位RFS和OS分别为5.9个月和10.8个月（图1）。在整个队列中，TP53LR患者的中位OS显著长于TP53HR患者（12.1个月vs6.8个月）（图2A）。按诊断分层，MDS组TP53LR患者的OS显著优于TP53HR患者（14.3个月vs9.3个月）（图2B）。AML组TP53LR患者的OS优于TP53HR患者（10.4个月vs5.4个月）（图2C）。

图1. MDS和AML全队列的RFS和OS比较。(A) RFS；(B)OS

图2.根据TP53异常负荷分层的患者OS。(A)基于TP53异常的全队列OS；(B)基于TP53异常的MDS队列的OS；(C)基于TP53异常的AML队列的OS

4.MDS和AML患者的生存结局

对MDS或AML诊断、年龄（<60/≥60岁）、TP53状态（TP53HRvsTP53LR）、细胞遗传学类型（是否为复杂核型）、维奈克拉和HSCT应用情况进行了Cox回归分析，在多变量分析（MVA）中，与AML患者相比，MDS患者的死亡风险显著降低。影响OS的因素如表2所示。

表2 多变量Cox比例风险模型分析影响全体患者队列（N=413）OS的因素

5.HSCT、TP53状态与AML及MDS的结局

32名AML患者（中位年龄61.3岁）在中位治疗3.7个月后进行了HSCT，其中位生存期显著优于达到缓解但未接受HSCT的患者（<70岁）（图3A,B）。

TP53HR患者中，HSCT前可测量残留病灶（MRD）阴性者的中位OS为26.4个月，而MRD阳性者为9.5个月（图3C,D）。

对比移植患者与未移植（诊断时年龄<70岁且达到缓解）的患者，HSCT显著改善了OS（17.3个月vs12.4个月）（图3E,F）。

图3.异基因造血干细胞移植的结果。(A,B)基于AML队列中移植情况的里程碑比较；(A)移植患者与未移植患者的OS；(B)TP53HR的移植患者与未移植患者的OS。(C,D)根据移植前MRD分层的AML队列中HSCT的结果；(C)移植的AML队列中的OS；(D)移植的TP53HRAML队列中的OS。(E,F)基于MDS队列中HSCT的里程碑比较；(E)移植患者与未移植患者的OS；(F)TP53HR的移植患者与未移植患者的OS

研究结论

该研究表明，TP53异常（突变和/或等位基因缺失）是影响生存结局的独立因素，且这种影响取决于该异常的负荷。MDS或AML的诊断以及TP53异常的负荷独立影响生存，而HSCT在两个诊断组中均能带来同等改善的结局。

王迎 教授

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）免疫细胞治疗中心主任

主任医师，医学博士、博士生导师、津门医学英才

中国抗癌协会第六届血液肿瘤专业委员会常委

中国康复医学会血液病康复专委会青年工作组第一届副主委

中国医药教育协会白血病分会常委

中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会委员

中华医学会血液学分会第十一届委员会实验诊断学组委员

《中华血液学杂志》通讯编委

《白血病•淋巴瘤》杂志编委

美国Emory大学Winship肿瘤研究所博士后

主要从事白血病的临床和基础研究工作

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