近年来,尿路上皮癌(UC)诊疗领域迎来突破性进展,抗体偶联药物(ADC)和免疫检查点抑制剂(ICI)的出现显著改善了UC患者的生存获益,颠覆了UC的治疗格局,已成为UC领域的重要治疗手段和热门研究方向。如何选择合适的治疗手段,优化UC的综合治疗模式以进一步提升患者生存和生活质量获益,是泌尿肿瘤领域的重点研究方向之一。2025年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会于6月3日在美国芝加哥落幕,汇聚了全球肿瘤领域权威专家,畅谈UC等泌尿肿瘤学术前沿资讯,为业界带来突破性研究成果。值此之际,医脉通特邀重庆医科大学附属第一医院苟欣教授作为主持,中山大学附属第一医院陈俊星教授、江苏省人民医院吕强教授、郑州大学第一附属医院王庆伟教授作为访谈嘉宾聚焦2025 ASCO会议中的创新实践,展望未来UC患者治疗新方向。
问题一:
如何看待2025 ASCO中EV-302研究更新的Responders的探索性分析结果,该结果为局部晚期/转移性尿路上皮癌(LA/mUC)的治疗格局带来了哪些改变?
苟欣教授:
2025 ASCO大会汇聚了泌尿肿瘤领域最具创新性的前沿进展,其中EV-302研究的Responders分析结果让我印象深刻,达到客观缓解(完全缓解[CR]+部分缓解[PR])患者的总生存期(OS)为39.3个月。达到CR患者两年内维持CR的比例是74.3%,三年OS率预估超过90%[1],这是以往化疗和ICI治疗从未取得的长期生存结果。从这个数据看来,患者治疗达到CR还是非常必要的,达到CR后就意味着
陈俊星教授:
EV-302研究头对头比较了化疗和维恩妥尤单抗联合
众所周知,EV-302研究纳入的是不可切除的LA/mUC患者,对于此类患者,达到CR意味着非常好的生存获益,有很大的治愈可能。本次更新数据显示,CR患者的3年OS率预估超90%,表明维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗不仅可以有效抑制肿瘤进展,更是为他们带来了治愈的可能。此外,患者长期用药是否存在安全性隐患也是我们关注的问题。本次更新数据中,整体人群使用维恩妥尤单抗治疗的中位时间为9个周期,ORR患者为13个周期,结合研究数据和我个人的临床经验来看,建议患者接受足剂量足疗程的治疗,增加达到CR的概率,为其带来更长的生存获益,且不会导致严重不良事件的发生。
我认为今年ASCO EV-302研究中Responders的探索性分析成果给我们传达的重点信息是,在ORR患者中,有效持续时间更长,2年或3年的OS获益率更高,且没有增加严重不良事件。
图1 EV-302研究中CR患者的OS
图2 EV-302研究DOR数据
图3 EV-302研究CR患者的缓解持续时间
EV-302研究的结果一经公布,维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗方案便获得了国内外权威指南的一致推荐,成为不可切除的LA/mUC的一线首选治疗方案。希望随着药物可及性的不断提高,维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗方案可以尽早在中国患者中广泛应用,积累属于中国人群的循证数据,为国内患者带来更好的治疗。无论化疗、ICI治疗还是靶向治疗,其临床探索都是从晚期后线逐步推至晚期一线,乃至更早期的围手术期阶段。维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗已在晚期UC中取得如此好的CR率,我们有理由相信,它在新辅助治疗领域可能会取得更好的临床CR率,将更多原本需要进行全膀胱切除的患者转化为保膀胱治疗,满足患者日益增长的保膀胱需求,在保留功能的同时实现长期无瘤生存。
问题二:
EV-302研究中Responders的中位治疗周期数为临床决策带来了哪些新的信息?此类患者达到RR/CR后该如何选择后续治疗方案?
吕强教授:
EV-302研究在晚期UC一线治疗中取得了非常优秀的疗效数据,无论是ORR、CR率还是CR患者的长期生存率都足够令人惊艳。EV-302研究设计中,入组患者按1:1随机分入维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗组或化疗组,且采用持续用药直至盲态独立评审委员会(BIRC)评估的疾病进展、临床进展、不可耐受毒性或达到最大周期数的治疗策略,而非以往的固定疗程模式。其中,维恩妥尤单抗未设置最长使用周期数限制,而帕博利珠单抗设置的最长使用周期数为35个周期[2]。在EV-302研究中,患者治疗的起始剂量为1.25 mg/kg,因此,在患者可耐受的情况下,建议参照临床研究中的标准剂量进行治疗;对于无法耐受的患者,可以考虑降低治疗剂量。
图4 EV-302研究设计
今年ASCO大会更新的数据显示[1],ORR患者维恩妥尤单抗治疗周期中位数为12(范围1-54);CR患者维恩妥尤单抗治疗周期中位数为13(范围1-50),表明不同患者可能由于疾病特征、耐受情况不同达到PR/CR的用药周期并不相同,即便对于治疗初始肿瘤消退不显著的患者,我们也需要保持耐心,只要患者可耐受,仍建议持续治疗12-13个周期再进行疗效评估。结合EV-302研究数据和个人临床研究经验来看,维恩妥尤单抗长期治疗的皮肤和神经毒性尚可,没有特别严重的不良反应,绝大部分患者可耐受标准剂量的维恩妥尤单抗治疗。因此,为了实现更好的长期生存,我认为在患者达到CR后仍需要维持一段时间的维恩妥尤单抗标准剂量治疗。
图5 EV-302研究中维恩妥尤单抗和帕博利珠单抗的治疗周期数
此外,目前有一项II期研究正在探索维恩妥尤单抗降阶梯(de-escalation)治疗的疗效[3],并根据18周时患者疾病控制状态调整后续治疗策略,选择维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗维持或帕博利珠单抗单药维持治疗。也有研究正积极探索维恩妥尤单抗在早期肌层浸润性、T3、淋巴结转移患者围手术期阶段的应用。相信未来这些研究的结果可以进一步解答维恩妥尤单抗到底用多久的问题,为临床实践提供更多的指导。
苟欣教授:
早期研究发现,在不同的维恩妥尤单抗治疗剂量下,患者的治疗反应率所有不同。在患者耐受的前提下,我们要尽可能选择足剂量治疗,让药物充分暴露,最大程度杀伤肿瘤细胞。虽然研究设计时并未就治疗周期设限,但由于不良事件或经济因素影响,维恩妥尤单抗的治疗难以无限期维持。在治疗过程中,一方面为了避免过度治疗,另一方面基于药物经济学层面的考虑,我觉得ORR患者达到一定治疗周期,例如研究中提到的12-13个周期之后,使用ICI继续维持是一个不错的方案,如果这种治疗模式能使患者OS依然维持在40个月左右,就解决了我们一直困扰的维恩妥尤单抗到底用多久的问题。
问题三:
使用维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗方案达到ORR患者的安全性如何?
苟欣教授:
疗效和安全性是相辅相成的,药物治疗过程中的安全性管理是保证患者持续接受维恩妥尤单抗治疗的前提。从安全性分析可以看到,Responders的不良事件发生率相对总人群更高,这也比较容易理解,药物暴露量更高,无论是on-target还是off-target毒性都会相应增加,比较典型的是皮肤毒性和外周感觉神经病变,皮肤毒性发生的时间较早,若不做好安全性管理,很难接受后续更长周期数的治疗。外周感觉神经病变发生的较晚,可能在肿瘤消退后才开始出现。维恩妥尤单抗说明书中提到,导致剂量中断或停药最常见的不良反应也是
王庆伟教授:
EV-302研究入组的是LA/mUC患者,并采用持续给药直至疾病进展的治疗模式。不仅如此,该研究采用的是ADC联合PD-1抑制剂的双药联合方案。在既往针对UC患者的化疗过程中,所带来的药物毒副作用本就较为显著。而PD-1抑制剂与ADC药物联合使用,再加上长期用药以及患者处于肿瘤晚期这些因素叠加,使得用药安全性成为每一位泌尿科医生密切关注的重点问题。
以往数据表明,ADC联合PD-1抑制剂方案的副作用较传统化疗低。ASCO大会更新的数据进一步表明,在整体人群中,与标准化疗方案相比,维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗组≥3级治疗相关不良事件(TRAE)的发生率较低(57.3% vs 69.5%)[1]。在ORR人群中,维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗组和化疗组≥3级TRAE的发生率分别为61.4%和66.2%,在CR人群中这一比例分别为61.7%和71.9%。在我们较为关注的皮肤和周围神经毒性方面,在ORR人群中,与化疗组相比,维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗组≥3级外周感觉神经病变发生率为6.4%(vs 4.8%),≥3级严重皮肤反应的发生率为3.4%(vs 3.2%)。综合EV-302研究数据和我们中心关于维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗方案的使用经验来看,维恩妥尤单抗整体安全性和耐受性可控可管理。
图6 EV-302研究整体安全性数据
图7 EV-302研究TRAE
问题四:
维恩妥尤单抗治疗中导致的皮疹等不良事件是否与治疗预后相关?
陈俊星教授:
目前,维恩妥尤单抗毒副作用相关的随机对照研究数量较少,使用少量的回顾性研究总结毒性反应的效果较差。本次ASCO大会上更新的META分析纳入了5项(n=310)比较UC患者接受维恩妥尤单抗单药或联合治疗的OS和PFS的回顾性研究[4],结果显示,与对照组相比,皮肤毒性组患者的疾病进展或死亡风险更低(HR 0.64,95%CI 0.47-0.88,p<0.05),死亡风险降低了60%(HR 0.40,95%CI 0.28-0.58,p<0.01)。
ADC联合ICI治疗有着与化疗迥异的毒性图谱,尤其是皮肤毒性的发生率高于化疗,这与皮肤黏膜同样表达对应靶点有关。虽然可能导致Stevens-Johnson综合征(SJS)和剥脱性皮炎等严重皮肤反应,但≥3级皮肤毒性相对少见,并可通过停药、皮肤专科介入等方式规范管理,降低风险。这项META分析的数据显示,发生皮肤毒性的患者预后更好,这意味着皮肤毒性的发生可能与维恩妥尤单抗和靶点的结合更好有关,所以维恩妥尤单抗也可以更好地与肿瘤靶点结合,为患者带来更理想的肿瘤控制。
综上所述,一方面我们需要密切观察皮肤毒性发生的时间和损伤程度,及时进行临床干预或剂量调整;另一方面,也需要积极与患者沟通,阐明皮肤毒性与预后的潜在关联,告知患者度过皮肤毒性的高发期之后,可能会获得肿瘤控制和延长生存的双重获益,从而增强患者对于持续治疗的信心。除了皮肤毒性之外,也有研究正在探索周围神经毒性以及血糖升高等不良事件与疗效之间的关联,期待随着研究数据的不断积累,我们可以为更好地为患者制定个体化治疗策略。
问题五:
如何做好维恩妥尤单抗治疗过程中的安全性管理?
苟欣教授:
无论是皮肤毒性、神经毒性还是血糖升高都可能成为疗效的预测因素,同时我们也要清楚的认识到,严重的皮肤毒性如剥脱性皮炎可能危及患者的生命,由此导致的治疗失败也会降低主诊医生治疗的信心,影响后续药物的使用,因此,我们需要充分重视毒副作用的管理。在临床实践中,我也曾遇到过早期出现皮疹的患者,借此与皮肤科医生建立了联系,沟通之后发现,其实他们对于ADC药物相关的皮肤毒性也非常感兴趣。因此,我们和皮肤科建立了比较好的沟通机制。同时,关于与ICI治疗相关的免疫性
陈俊星教授:
以往,无论是使用ICI还是ADC药物时,我们作为外科医生对药物相关不良事件的兴趣和关注都较少,往往交由肿瘤内科医生进行处理。但随着ADC等药物在临床实践中的广泛应用和肿瘤综合治疗模式的迅速发展,外科医生与患者的接触更多,也更需要重视不良事件的管理。以我们中心而言,无论皮肤科或其他专科的专家日常诊疗工作多么繁重,都要积极与他们建立联系,构建以皮肤科、呼吸科、心内科为代表的MDT团队,以此实现对患者病情的全方位综合管理。从外科医生自己的角度,我们也需要熟悉相关不良事件的管理,哪怕不一定精通针对性的处理手段,但需要及时跟进随访,出现问题及时检查。对于维恩妥尤单抗这样的明星产品,它进入中国临床实践之后会得到广泛的应用,我们就更需要掌握可能发生的不良事件,通过MDT制定随访策略和应急预案,早期发现,早期处理,为患者带来更好的临床结局。
问题六:
对于伴区域淋巴结转移,有保膀胱需求的患者,是否可以酌情进行维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗的保膀胱治疗?
吕强教授:
EV-302研究亚组分析结果显示[5],维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗在各亚组中取得了一致的获益,仅淋巴结转移亚组的获益尤为显著,ORR为77.5%,CR率达50%,肝转移和内脏转移亚组的CR率分别为20.0%和23.5%。结合以往数据,维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗在整体人群中的CR率接近1/3,对于局部晚期UC患者而言,如果局部病灶消失且无淋巴结和全身转移,即可考虑保膀胱治疗。对于进行保膀胱治疗的患者需要进行密切的监测,接受维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗治疗后达到CR的患者,其2年内CR维持率74.3%,3年OS率预估超90%,可以维持较长时间的保膀胱治疗。
图8 EV-302不同亚组人群的ORR和CR率
此外,我们团队的研究发现,新辅助化免联合联合淋巴结清扫术可使约70%的淋巴结转移患者术后转阴[6]。因此,对于达到CR的患者,即便仍存在淋巴结转移,也可以通过淋巴结清扫术的方式实现去淋巴、保膀胱。维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗在仅淋巴结转移亚组中取得了50%的高CR率,如果将其运用于新辅助治疗阶段,或许可以取得更高的响应率,即使对于T2-3期、伴有淋巴结转移的患者,只要在治疗后达到CR,也完全可以接受保膀胱治疗,为更多患者带来保膀胱的希望。目前,相关临床研究正在开展中,让我们期待更多数据的公布,为UC保膀胱治疗带来更多选择与指导。
苟欣教授:
在化疗和ICI治疗时代,对于伴有区域淋巴结转移的肌层浸润性膀胱癌(MIBC)患者,一般不会进行保膀胱治疗。虽然EV-302研究设计之初并未涉及保膀胱治疗相关内容,但从本次大会更新的亚组分析结果来看,仅淋巴结转移患者从维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗治疗中的获益尤为显著,无论是患者缓解情况,还是OS、PFS等生存指标,不仅有着远超传统化疗的获益,也均优于其它亚组。据此,对于具有强烈保膀胱治疗意愿的淋巴结转移患者,可以尝试保膀胱治疗。
问题七:
如何看待SURE-02研究的研究设计与治疗前景?
王庆伟教授:
对于外科医生而言,肿瘤的围手术期治疗包括手术方案和药物方案,最终目的是为患者带来生存时间和生活质量的双重获益。对于膀胱癌患者而言,一旦放弃膀胱,患者的生活质量必然会受到影响。因此,保膀胱治疗无疑是保障患者生活质量的关键,也是泌尿外科医生研究的重要方向。
SURE-02研究聚焦于临床实践中极具挑战的患者群体——即因基础疾病、年龄或个人意愿不适合或拒绝接受标准新辅助化疗的MIBC患者,探索了
此外,该研究还分析了不同的预后预测因素,发现管腔样和基因不稳定型患者更可能从治疗中获益,而高基质特征与非ypT0缓解显著相关。SURE-02研究为UC保膀胱治疗带来更多的可能的同时,也提示我们需要更加关注保膀胱治疗的预后预测因素。我个人认为,既不能轻视非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)的保膀胱治疗,也不能对MIBC的保膀胱治疗持悲观态度,需要为患者制定个体化治疗策略,并在使用ADC联合ICI方案进行保膀胱治疗时平衡生存、生活质量和安全性,努力实现保膀胱、保生存的最终目标。
问题八:
如何看待EV-103 cohort H研究中维恩妥尤单抗单药的新辅助治疗数据?
陈俊星教授:
近年来,MIBC新辅助治疗有了较大的变化,2003年发表于NEJM杂志的一项研究表明,对于可耐受
图9 EV-303研究设计
图10 EV-304研究设计
问题九:
ctDNA在MIBC和晚期尿路上皮癌的应用前景如何?
吕强教授:
随着精准医学的不断发展,液体活检凭借其便捷、无创的特点成为恶性肿瘤早期诊断和疾病管理的重要手段,ctDNA无疑是该领域的热点话题,多项研究为ctDNA在UC领域的应用提供了循证支撑。IMvigor010[14]和IMvigor011[15]研究发现ctDNA状态与患者获益有关,NIAGARA研究[16]进一步表明,在462例生物标志物可评估的患者中,57%的患者基线ctDNA阳性,在新辅助治疗后这一比例降至22%,并在术后进一步降至9%,无论是基线、术前还是术后的ctDNA,均具有较高的预后价值。
本次ASCO大会上,另一项小规模研究探索了ctDNA在维恩妥尤单抗联合或不联合帕博利珠单抗治疗LA/mUC患者中的预后预测价值[17],发现与ctDNA阳性患者相比,ctDNA阴性患者的ORR更高(91% vs 23%);在治疗后2个月内实现ctDNA阴性的患者的PFS更好,在治疗后2个月内ctDNA未降低的患者的PFS和OS均更差,表明术后2个月的ctDNA水平可作为维恩妥尤单抗联合或不联合帕博利珠单抗治疗晚期UC的疗效预测因子。
由此可见,ctDNA在晚期UC中主要用于疗效预测,在疾病稳定后评估患者的疾病进展和复发情况。而在早期UC,特别是保膀胱治疗的患者中,因为缺乏客观的保膀胱治疗指标,相对风险较高,依从性也受影响,以ctDNA为代表的液体活检技术可以发挥重要作用:第一,术前ctDNA阳性且治疗后转阴提示患者对治疗的应答更好,预后可能会更好;第二,ctDNA阴性且临床CR患者,可在治疗过程中动态监测ctDNA,根据ctDNA阴阳性状态判断患者的CR维持情况,若ctDNA一直阴性,说明患者一直维持着CR状态,若ctDNA由阴转阳,则需要调整治疗方案,将其转回阴性状态,在确保患者安全的前提下延长保膀胱时间。
苟欣教授:
作为UC领域的明星产品,与化疗相比,维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗实现了PFS和OS翻倍,也取得了近70%的应答率,但仍有30%左右的患者处于无应答状态。作为临床医生,我们非常希望在新药进入临床实践的同时,可以开发一些用于疗效或预后预测的生物标志物。其中,液体活检虽然费用较高,但具有无创的特性,其中的循环肿瘤细胞和ctDNA都在临床中推荐使用。目前,ctDNA在UC领域的应用愈发广泛,主要用于围手术期阶段判断预后或指导治疗,而在晚期阶段鲜有探索。今年ASCO更新了一项研究,将ctDNA作为维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗疗效监测的生物标志物。该研究虽然也能证明ctDNA与疗效的关联,但晚期患者的治疗目标更多的是延长生命,减少痛苦,而早期应用有望达到治愈的目的。因此我觉得晚期患者的疗效预测价值不如早期应用,如果在EV-303/304研究中加入ctDNA以指导治疗决策,或许能体现出更大价值。
问题十:
如何看待ctDNA在上尿路尿路上皮癌(UTUC)中的应用?
王庆伟教授:
UTUC和MIBC的临床表现上有相似之处,但两者在分子和基因组学层面具有显著差异,UTUC具有较强的侵袭性和较差的预后,对治疗的应答也与MIBC有所不同。UTUC术后的预后预测和治疗策略一直是临床医生努力探索的方向。如果可以利用ctDNA进行风险分层和预后预测,可以更好地进行个体化管理,为UTUC患者争取更好的治疗时机和治疗策略。本次ASCO大会有一项研究分别在微小残留病灶(MRD)检测窗口期(UTUC术后2-16周,辅助治疗开始前)和监测窗口期(未接受辅助治疗则为术后16周之后,或辅助治疗结束后)检测ctDNA,发现MRD检测期和监测期ctDNA阳性患者的无复发生存期(RFS)较差,术后ctDNA阳性UTUC患者的复发风险更高[18],证实了ctDNA在UTUC预后预测中的价值。
2025 ASCO:勾勒UC治疗新蓝图与未来方向
2025 ASCO大会UC领域涌现出一系列极具创新性和临床价值的研究:EV-302研究Responders分析结果令人印象深刻,ORR患者的OS高达39.3个月,CR患者的3年OS率预估超90%,进一步凸显了维恩妥尤单抗的有效性。EV-103 cohort H研究表明,维恩妥尤单抗单药新辅助治疗3个周期取得了36.4%的pCR率,未来与ICI联合新辅助治疗的疗效值得期待,或许可以为UC保膀胱治疗带来更多的可能。这些突破性的成果不仅勾勒出UC治疗的新蓝图,更传递着“驱动知识转化为行动”的大会核心,从基础研究到临床实践,从药物创新到技术融合,每一步进展都在为UC患者创造更美好的生存未来。
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