乳酸脱氢酶A（LDHA）是糖酵解后催化丙酮酸生成乳酸的关键酶，在多瘤种中高表达，促进肿瘤发生发展。近年来研究发现，LDHA可通过调控基因表达、维持肿瘤干细胞干性、影响肿瘤微环境（TME）及固有耐药等多种方式参与肿瘤耐药过程。以LDHA为靶点的干预手段逐渐成为克服肿瘤耐药的重要新策略。因此，深入探索LDHA参与肿瘤耐药的机制，对于进一步揭示肿瘤发生机制和开发新的临床肿瘤治疗策略具有重要意义。

LDHD结构和功能¹

LDHA是一种乳酸脱氢酶，由两种不同亚基LDHA（M亚基）和LDHB（H亚基）组成。其通常以四聚体形式存在，分别组成五种不同的同工酶，这些同工酶在组织中的分布及催化能力各有差异（图1）。LDHA基因位于人类11号染色体p15.1-p15.3区段，编码一个由332个氨基酸组成、分子量约为36-40 kDa的蛋白，主要分布于骨骼肌和肝脏等糖酵解活跃组织中，主要定位于细胞质，同时在肿瘤细胞中参与将丙酮酸还原为乳酸并催化NADH氧化为NAD⁺的关键代谢过程。而NADH在肿瘤中高度表达，与肿瘤患者的不良预后及化疗耐药密切相关。

图1 LDHA结构及调控机制^[1]

LDHA基因表达的调控包括转录水平和转录后水平（图1；表1）。在转录水平上，缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）、叉头盒蛋白M1（FOXM1)、KLF转录因子4（KLF4）、信号转导及转录激活因子（STAT）在促进LDHA表达方面发挥重要作用，进而促进肿瘤的发展。原癌基因转录因子c-Myc不仅调控上皮-间质转化（EMT）相关miRNA和细胞因子的转录，还通过促进LDHA转录和糖酵解导致肿瘤耐药的发生。c-Myc受上游信号通路调控，也参与肿瘤的药物耐受。Wnt/β-连环蛋白信号通路亦通过稳定哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体1（mTORC1）和β-连环蛋白以及上调糖酵解相关酶（GLUT1、LDHA或PKM2）的表达，增强肿瘤的糖酵解活性。此外，长链非编码RNA（LncRNA）可直接结合LDHA，增强其酶活性或通过STAT通路促进其表达。

表1 LDHA调控癌细胞耐药发展的机制^[1]

在转录后水平上，METTL3介导的m6A甲基化修饰增强LDHA mRNA表达，而miRNA则通过靶向LDHA mRNA的3’非翻译区抑制其表达。长链非编码RNA和环状RNA通过吸附miRNA减弱其抑制作用，促进LDHA表达并诱导对抗肿瘤药物的耐药。

LDHA蛋白的翻译后修饰包括乙酰化、磷酸化和琥珀酰化等，其中仅乙酰化呈负调控作用。乙酰化修饰主要在赖氨酸K5和K118位点发生，去乙酰酶SIRT2通过降低LDHA K5位点的乙酰化，促进胰腺癌的增殖迁移。酪氨酸激酶如HER2、SRC及FGFR1能在LDHA的Y10、Y83位点进行磷酸化，会促进肿瘤发展。去乙酰酶SIRT5介导LDHA K155位点的去琥珀酰化，lncRNA GLTC调控其琥珀酰化水平，影响癌细胞对放射性碘的耐药。

LDHA与乳腺癌¹

LDHA在乳腺癌的耐药机制中发挥关键作用，尤其在他莫昔芬耐药的乳腺癌细胞中，LDHA和脂肪酸合成酶（FASN）呈负相关关系。抑制LDHA能显著逆转耐药表型，恢复细胞对他莫昔芬的敏感性，其效果甚至优于抑制FASN，提示LDHA在内分泌治疗耐药中的靶点价值更为突出。此外，FoxO3a作为转录因子，可通过降低糖酵解和戊糖磷酸途径的速率以抑制LDHA活性，从而减少NADPH与ROS的生成，并抑制线粒体氧化代谢，最终逆转乳腺癌细胞的耐药性。这提示了FoxO3a对LDHA调控的关键作用。

在代谢通路层面，Wnt/β-连环蛋白信号通路被证实能增强GLUT1、LDHA、PKM2等糖酵解关键酶的表达，进而提升乳腺癌细胞的糖酵解活性，并通过上调mTORC1和稳定β-连环蛋白激活自噬，参与化疗耐药形成。LDHA还能通过与Beclin-1的相互作用诱导保护性自噬，并促进EMT，加剧肿瘤细胞对他莫昔芬的耐药，这一过程在乳腺癌细胞中表现尤为显著（图2）。

图2 LDHA调控癌细胞耐药发展的机制^[1]

此外，应激诱导的肾上腺素能通过上调LDHA生成乳酸，增强去泛素化酶USP28的活性，稳定Myc表达，并进一步诱导SLUG转录，从而增强乳腺癌细胞的干细胞样特性。

在乳酸转运机制方面，紫杉醇耐药的乳腺癌细胞中miR-124表达下调，导致MCT1表达上调，增强乳酸外排。联合使用MCT1抑制剂可有效抑制乳酸分泌及糖酵解通量，诱导乳酸在细胞内蓄积，形成内源性毒性，成功恢复耐药细胞的药物敏感性，这提示LDHA-MCT1轴是乳腺癌耐药调控中的关键环节。

综上所述，LDHA不仅参与糖酵解代谢调控，还通过影响转录因子、自噬机制、乳酸转运与干细胞特性，在乳腺癌耐药形成与维持中发挥核心作用，凸显其作为靶点在治疗耐药乳腺癌中的潜力。

LDHA在乳腺癌领域的相关研究

LDHA可能是乳腺癌诊断和预后的一种潜在标志物^[2]

► 研究一^[3]：Bo Chen等在Journal of Cancer上发表的一项回顾性研究表明，LDHA可能是乳腺癌诊断的预测因素。

研究背景：本研究旨在研究三阴性乳腺癌（TNBC）患者血液中碱性磷酸酶（ALP）和乳酸脱氢酶（LDH）水平的预测意义。

研究方法：在这项回顾性研究中，纳入了2004年1月至2009年12月在中山大学肿瘤防治中心接受治疗的253名TNBC患者。在治疗前，研究人员常规测量了患者的ALP和LDH水平。使用受试者工作特征（ROC）曲线分析来确定ALP和LDH水平的临界值，采用Kaplan-Meier方法和多变量Cox回归分析评估无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。

研究结果：ROC曲线确定ALP和LDH的最优临界值分别为66.5u/L和160.5u/L。ALP和LDH水平升高均与DFS和OS的降低显著相关（均为P < 0.001）。此外，研究者根据ALP和LDH水平将整个队列分为三个亚组。ALP >66.5 u/L且LDH >160.5u/L的TNBC患者DFS和OS最差（均为P < 0.001）。在TNBC患者中，单变量和多变量Cox回归分析均证实ALP和LDH是DFS和OS的独立不良预后因素。

研究结论：治疗前血液中ALP和LDH水平是独立的预后指标，可以作为补充手段帮助预测TNBC患者的生存情况。

► 研究二^[4]：Janet Brown等于Clinical Cancer Research上发表的一项回顾性研究，表明LDHA可能与乳腺癌的预后相关。

研究目的：乳腺癌骨转移患者的生存率差异较大，需要探索有助于预测患者生存时间的因素。本研究分析了一项Ⅲ期临床试验的数据，该试验对比了唑来膦酸（ZOL）和帕米膦酸在乳腺癌骨转移患者中的疗效，以确定对总生存时间有预测价值的因素。

研究设计：本研究纳入了435名接受唑来膦酸治疗且有骨标志物评估和完整基线数据的患者。研究人员使用分层Cox回归分析评估了24个月内死亡的相对风险（RR）。通过逐步向后剔除法生成了一个简化模型，直到只剩下显著（P < 0.05）的变量为止。

研究结果（仅保留了LDH的数据结果）：LDH水平≥正常上限（ULN）但<2×ULN的患者死亡风险增加2倍，而LDH > 2 × ULN的患者死亡风险增加6倍（均P < 0.0001）。基线骨标志物水平在调整其他显著协变量后与生存时间无显著相关性。

研究结论：该回顾性分析表明，LDH水平与乳腺癌骨转移患者的生存时间密切相关，并证实了其作为预测因素的相关性。

LDHA是乳腺癌治疗的潜在靶点^[2]

► Xueman Chen等^[5]在Nature Communications上发表一项研究表明，LDHA与乳腺癌内分泌耐药有关。

研究背景：芳香化酶抑制剂（AI）是雌激素受体（ER）阳性乳腺癌的有效治疗方法，但其耐药性仍是临床一大挑战。

研究方法：本研究对比接受AI治疗的ER阳性乳腺癌患者的临床样本中的lncRNA表达谱，确定DIO3OS为AI耐药乳腺癌中重新编程葡萄糖代谢的重要RNA调节因子。

研究结果：DIO3OS通过增强有氧糖酵解驱动乳腺癌对AI的耐药性。

有氧糖酵解特征与耐药性：对AI耐药的乳腺肿瘤表现出增强的有氧糖酵解特征，且DIO3OS表达上调，与接受AI治疗乳腺癌患者的不良预后相关。

DIO3OS的作用机制：长期雌激素剥夺可诱导ER阳性乳腺癌细胞中DIO3OS的表达，进一步增强有氧糖酵解，体外和体内试验均显示其促进雌激素非依赖性细胞增殖。

分子机制：DIO3OS与PTBP1相互作用，通过保护LDHA mRNA的3’UTR的完整性来稳定其mRNA，进而上调LDHA表达并激活AI耐药乳腺癌细胞中的糖酵解代谢。

研究结论：本研究揭示了lncRNA在内分泌治疗时调节糖酵解代谢关键酶的作用，以及靶向DIO3OS逆转ER阳性乳腺癌AI耐药的潜力。

总结与展望

LDHA作为肿瘤代谢中的关键酶，在肿瘤细胞存活、增殖及耐药过程中发挥重要作用。现有研究揭示了LDHA参与多种耐药相关信号通路的调控机制，并指出其与TME中免疫细胞及其他细胞类型存在复杂的相互影响。然而，关于LDHA在不同代谢表型肿瘤中的具体作用机制，以及其如何影响肿瘤耐药仍存在诸多未解之谜。

未来，针对 LDHA 的研究可进一步探索其在乳腺癌中的作用，期望能为乳腺癌的治疗提供新的靶点和思路，助力改善乳腺癌患者的治疗效果与预后。

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