2025前沿综述：慢性淋巴细胞白血病的流行病学特征、诊断及治疗进展
2025-08-03
来源：医脉通
慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种具有特定免疫表型的成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。近年来，随着以布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）为代表的创新药物不断涌现，CLL治疗模式正经历从免疫化疗到靶向治疗的重要革新。在生存改善的基础上，患者生活质量也迎来逐步提升。本文将结合《American Journal of Hematology》近期发表的综述，系统阐述CLL的流行病学特征、诊断及治疗进展1，为临床实践提供参考。
流行病学
SEER数据库最新报告显示，CLL的年龄标化发病率达到每年4.6/10万人，使其成为最常见的白血病类型。患者确诊时的中位年龄为70岁，男性患者占比更高（男女比例约 1.9:1）。2024年，SEER估计美国新增CLL病例20700例，占所有新发癌症病例的1%，总体患病人数约215107例。值得关注的是，尽管过去二十年间该病发病率保持稳定，但死亡率持续下降，预计2024年死亡人数为4440例，占所有癌症死亡人数的0.7%。与之相应，患者生存状况逐步改善，5年相对生存率从1975年的65.1%提升至2024年的88.5%。
诊断及预后评估
根据国际慢性淋巴细胞白血病工作组（iwCLL）指南，CLL的诊断通常通过血细胞计数、血涂片和免疫表型分析确定。要求外周血中B淋巴细胞≥5000/μL且持续至少3个月，并通过流式细胞术确认B细胞的克隆性。血涂片中可见典型的小而成熟的淋巴细胞，细胞质少、核致密、核仁不明显、染色质部分聚集，并易见涂抹细胞；外周血淋巴细胞中不典型淋巴细胞及幼稚淋巴细胞≤55%。
免疫表型分析：CLL细胞共表达CD5和B细胞标志物（CD19、CD20、CD23），但其表面免疫球蛋白、CD20和CD79b的表达水平通常低于正常B细胞。CLL细胞克隆仅表达κ或λ轻链中的一种。通常情况下，CD19、CD5、CD20、CD23、κ和λ的检测组合足以诊断CLL；对于疑难病例，可借助CD43、CD79b、CD81、CD200、CD10或ROR1等标志物进一步明确诊断。
风险分层：临床广泛采用的CLL分期系统是Rai分期和Binet分期，但随着CLL治疗的进展，传统分期系统已不足以精准区分预后亚组。CLL国际预后指数（CLL-IPI）整合TP53缺失/突变、IGHV突变状态、血清β2-微球蛋白、临床分期和年龄五个独立预后因素，将患者分为5年生存率有明显差异的四个风险等级。在靶向治疗时代，CLL-IPI对无进展生存期（PFS）仍具有显著预测价值，但对总生存（OS）的预测作用似乎减弱。
表1.在靶向治疗时代，不同CLL-IPI分层患者的治疗结局
治疗
此前多年，CLL治疗主要依靠烷化剂（如苯丁酸氮芥）、嘌呤类似物（如氟达拉滨、克拉屈滨）以及苯达莫司汀等细胞毒化疗药物，虽改善了患者症状，但未证实OS获益。目前，苯丁酸氮芥单药治疗仅限于无法获得新药的国家，或作为老年或unfit患者靶向治疗失败后的姑息治疗。
自免疫治疗加入后，抗CD20单抗为CLL患者带来明显生存改善。其中，奥妥珠单抗可有效诱导B细胞凋亡，单药治疗复发/难治（R/R）CLL患者的总缓解率（ORR）可达62%，中位PFS为10.7个月，已成为CLL患者重要治疗手段。
近年来，随着对CLL发病机制的深入研究，学者们发现肿瘤微环境（TME）在该病进展中扮演着重要角色。由巨噬细胞、成纤维细胞、T细胞等组成的复杂微环境，可通过激活BCR信号通路等关键通路，促进CLL细胞的存活与增殖。而BTKi、PI3K抑制剂和BCL-2抑制剂等创新药物，正是通过靶向CLL患者的关键信号通路发挥作用，已成为CLL的重要治疗策略。
BTK抑制剂：BCR信号通路在支持CLL细胞存活中发挥重要作用，抑制BCR信号传导是治疗CLL的有效策略。BTK作为传导BCR信号的关键激酶，是临床治疗的重要靶点。
伊布替尼：一项纳入85例R/R CLL/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者的研究显示，伊布替尼单药治疗ORR达71%，26个月PFS率、OS率分别为75%和83%。RESONATE-2试验证实其作为CLL一线治疗方案的良好疗效。用药期间，临床需高度关注其脱靶效应所致的心血管不良事件（AE）发生风险。
阿可替尼：阿可替尼是一种高选择性BTKi。一项Ⅰ/Ⅱ期研究显示，阿可替尼单药治疗134例R/R CLL/SLL患者，ORR达94%，45个月PFS率为62%。除此之外，一项纳入99例初治CLL患者的研究显示，中位随访53个月，ORR达97%。此外，头对头研究ELEVATE-RR研究证实，阿可替尼安全性特征良好，心房颤动/扑动、出血和高血压的发生率均较传统BTKi更低2。
泽布替尼：泽布替尼选择性高、脱靶效应少。一项纳入91例中国R/R CLL患者的Ⅱ期研究显示，其接受泽布替尼单药治疗的ORR为84.6%3。患者耐受性良好，心血管AE发生率低。
BCL-2抑制剂：维奈克拉是一种BH3模拟药物，通过抑制BCL-2蛋白功能诱导CLL细胞凋亡。Ⅱ期研究显示，116例R/R CLL患者接受递增剂量的维奈克拉治疗，ORR为79%，15个月PFS率为69%。总体耐受性良好。
除上述药物外，BTK降解剂、来那度胺、检查点抑制剂及CAR-T细胞治疗也在CLL治疗中展现出良好疗效及应用前景。这些创新疗法共同构成了CLL领域丰富的治疗选择。
总结
随着BTKi等创新疗法的涌现，CLL治疗已从免疫化疗迈向精准靶向治疗时代，患者的生存预后与生活质量有望迎来更大改善。鉴于可供选择的治疗方案日趋丰富，为不同CLL患者制定个体化治疗方案，已成为一项需要丰富临床经验、精准判断及合理运用诊断工具能力的任务。临床医生需在启动治疗前，与患者充分沟通其合并症（如心肌病、心律失常、肾衰竭）、合并用药（如CYP抑制剂、抗凝剂）、个人治疗偏好等情况，同时考量经济因素，并结合个体风险分层精准评估患者预后，从而制定获益尽可能大的治疗方案。未来，CLL的治疗管理将持续动态发展，临床将继续积累经验，不断加深探索，为优化CLL患者管理贡献力量。
审批编号：CN-163013
过期日期：2025-10-18
声明：本材料由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考
参考文献
1.Hallek M.Am J Hematol. 2025;100(3):450-480.
2.Byrd JC,et al.J Clin Oncol. 2021 Nov 1;39(31):3441-3452.
3.Xu W,et al. J Hematol Oncol. 2020 May 11;13(1):48.
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