原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤（NHL），预后极差，发病机制尚未完全阐明，早期有效治疗至关重要。多年来，临床将大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）作为PCNSL一线治疗的基石药物，不断探索新型联合方案提升获益。随着靶向治疗研究的深入，布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）等创新药物展现出联合治疗潜力，有望改善患者结局¹。

解放军总医院第五医学中心黄文荣教授团队联合重庆大学附属肿瘤医院刘耀教授团队、山西省人民医院贺建霞教授团队、河南省人民医院朱尊民教授团队、内蒙古医科大学附属医院高大教授团队、中国医科大学附属盛京医院杨威教授团队、河北医科大学第四医院刘丽宏教授团队、大连医科大学附属第二医院王晓波教授团队、内蒙古兴安盟人民医院赵玉霞教授团队开展了一项多中心临床研究，评估了利妥昔单抗、HD-MTX联合新一代BTKi奥布替尼（RMO）的靶向免疫化疗作为诱导方案，在初治PCNSL患者中的疗效和安全性，相关文章发表在《Leukemia》（IF=13.4）杂志²。医脉通现将研究内容整理如下，以飨读者。

研究背景

现阶段，以HD-MTX为基础的化疗方案是初治fit PCNSL患者常用的诱导治疗方案。尽管HD-MTX+阿糖胞苷、HD-MTX+大剂量阿糖胞苷+利妥昔单抗+塞替派（MATRix）等联合方案取得了突破，但总体疗效有限，且毒性反应高。因此，PCNSL领域尚未确立最佳一线治疗方案，仍在持续探索优化。

基于BTKi的靶向免疫化疗联合方案是当前研究热点，但其确切获益仍需进一步研究明确。传统BTKi因潜在的危及生命的毒性（如曲霉病），临床应用受限。因此，兼具疗效与安全性的创新药物成为领域专家关注的焦点。

奥布替尼作为新一代BTKi，具有高选择性、脱靶抑制少的特点，且血脑屏障通透性显著，已在PCNSL治疗中展现出令人鼓舞的疗效，为进一步研究带来新动力。

研究方法

该研究是一项前瞻性、多中心Ⅱ期临床研究，于2021年5月至2023年9月，在中国9个中心纳入65例18~75岁、伴≥1个可测量病灶的初治PCNSL患者。所有患者均接受RMO方案（利妥昔单抗：375 mg/m²，d1，iv；甲氨蝶呤：3.5 g/m²，d2，iv；奥布替尼：150 mg，qd，po）。每3周为1个周期，完成4个周期的RMO诱导治疗后，治疗有效的患者根据耐受性及个人意愿选择是否进行自体造血干细胞移植（ASCT）或者全脑放疗（WBRT）巩固治疗，无巩固治疗意愿的患者继续完成后续两个周期后进入维持治疗或观察阶段。

该研究主要终点是按照国际原发性中枢神经系统淋巴瘤协作组（IPCG）标准评估的4个周期诱导治疗结束时的总体缓解率（ORR）。次要终点包括完全缓解（CR）率、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）以及依据NCI-CTCAE 5.0版评估的安全性。探索性分析评估了分子生物标志物在预测RMO治疗反应中的作用。

研究结果

该研究中，共61例患者完成4个周期诱导治疗，可评估疗效。37例患者接受巩固治疗（29例ASCT，8例WBRT）；20例患者拒绝巩固治疗，并继续接受2个周期RMO治疗，其中12例患者后续接受奥布替尼维持治疗（图1）。

 

图1.患者流程图

结果显示，ITT人群4周期治疗后的ORR为92.3%，CR率为35.4%；61例可评估疗效患者的ORR为98.4%，CR率为37.7%。完成6个周期RMO治疗后，可评估疗效患者的ORR达94.4%，CR率提升至72.2%（图2）。进一步分析显示，美国东部肿瘤协作组体力状况评分（ECOG PS）0-2分患者较ECOG PS≥3分患者的CR率更高（44.7% vs. 14.3%，P=0.039），而其他临床因素未发现与CR率的显著相关性。

 

图2.诱导治疗患者缓解情况

RMO方案作为一种靶向免疫化疗方案，为初治PCNSL患者带来快速缓解，中位至缓解时间（TTR）为0.7个月，预估2年持续缓解率为75%。中位随访26.9个月，ITT人群中位PFS、OS尚未达到，2年PFS率、OS率分别为74.9%和85.4%（图3）。与未接受巩固治疗的患者相比，接受巩固治疗患者的缓解持续时间（DOR；P=0.041）和PFS（P=0.042）显著更长，但OS差异无统计学意义。12例接受奥布替尼维持治疗患者的2年DOR率、PFS率和OS率分别为75.0%、75.0%和91.7%；仅接受随访观察的患者分别为66.7%、66.7%和83.3%。对于未接受巩固治疗患者的长期疗效需更长时间随访。

 

图3.患者PFS和OS曲线

分子探索性分析显示，37例患者检测到基因改变。其中，83.8%患者伴至少一种突变，主要是MYD88突变（75.7%）和CD79B突变（37.8%），以及MYD88/CD79B共突变（35.1%）。未观察到所评估的遗传改变与CR率、PFS率存在相关性。值得关注的是，与TP53野生型患者相比，伴TP53突变患者的OS明显更差（P=0.014），而其他基因突变与OS无关。

安全性方面，上呼吸道感染、肺部感染的发生率分别为13.8%和6.2%，未观察到其他脱靶毒性（如房颤、高血压或严重出血）。诱导期间未观察到治疗相关死亡。

该结果表明，RMO三联方案可快速起效，帮助初治PCNSL患者实现深度缓解，并带来持久生存获益，同时耐受性良好，有望为PCNSL患者提供新的一线治疗选择。

该研究是迄今为止规模最大、随访时间最长的基于BTKi的靶向免疫化疗三联方案的前瞻性研究。研究中，RMO方案助力患者快速实现缓解，且随治疗周期增加，CR率逐步提升，接受6个周期治疗的患者CR率达72.2%。RMO诱导的高缓解率为患者带来长生存希望——无论后续选择巩固治疗还是维持治疗，患者2年PFS率均≥75%、2年OS率均≥85%，为后续针对该方案的进一步研究提供了有力支持。未来，随着随访时间的延长和相关探索的加深，RMO方案有望为初治PCNSL患者带来新的生存曙光。

黄文荣 教授

主任医师，医学博士

解放军总医院血液病医学部(第五医学中心)血液科主任

 兼淋巴-浆细胞疾病专科主任及移植专科主任

中国老年与老年病学会血液学专委会副主委

北京抗癌协会淋巴血液肿瘤专委会副主委

中华医学会血液学分会淋巴疾病学组委员

课题负责人承担国家自然科学基金、军队课题、首都卫生发展科研专项等多项课题。获军队科技进步二等奖1项。

第一或通讯作者在 Leukemia、Oncogene、Cancer Letter,Bone Marrow Transplant.等国际期刊发表临床SCI论文27篇，中华血液学杂志等国内期刊发表论文50余篇。

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