在肿瘤领域，双特异性抗体（bsAbs）正在引起越来越多的关注，其独特之处在于bsAbs可与两个不同的抗原结合，从而实现相较于传统IgG抗体更为优秀的治疗机制和抗肿瘤效果。大量文献显示，bsAbs有各种结构和作用靶点，可以通过不同的分子机制介导抗癌功能。国际学术顶刊nature reviews drug discovery刊文概述了肿瘤领域bsAbs的最新进展，并展望了下一代bsAbs的发展前景，平台将主要内容整理如下，以飨读者。
bsAbs的作用方式与作用机制
bsAbs的作用方式不一，可通过组合或专性两种方式发挥抗肿瘤效应。组合式机制是指将两种不同抗体融合至一个抗体分子中，例如由双RTKs抑制剂组成的
值得注意的是，bsAbs的功能特性与可开发性受到多种因素的共同影响，其中包括靶点选择、表位位置、亲和力、化合价、结合位点之间的距离、分子大小、柔韧性、Fc段以及Fc段介导的效应功能存在与否等。
例如，Fc段可使bsAbs通过与Fcγ受体结合调动先天免疫细胞，然而对于T细胞接合器（TCEs）等bsAbs，Fcγ受体结合能力的缺失可避免肿瘤靶标发生独立Fcγ受体结合，这可能会诱导非特异性免疫细胞的激活和募集，并分泌细胞因子。而对于双重阻断RTK的bsAbs，Fc段功能的保留可以介导产生抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）或抗体依赖性细胞吞噬作用。因此，对于不依赖ADCC/抗体依赖性细胞吞噬作用的bsAbs，通常会通过在Fc段引入突变来消除Fcγ受体的结合能力；而在依赖ADCC/抗体依赖性细胞吞噬作用的bsAbs中，Fc段/Fc功能通常会被保留甚至得到增强。
在作用机制方面，通过对ClinicalTrials.gov、Cortellis和The Antibody Society的数据进行检索可以发现，已有超过300项的临床试验正针对200多种不同的bsAbs进行评估，其中约73%用于治疗实体瘤，27%用于治疗血液系统肿瘤（图1）。用于治疗实体瘤的bsAbs主要为免疫调节剂，主要包括双特异性CPI（约45%）和TCE（约33%）等。而在血液系统肿瘤领域，TCE是用于治疗血液系统恶性肿瘤的最主要类别（约占75%）。
图1 bsAbs的类型占比
目前，bsAbs已被确认可通过十余种作用机制发挥作用，包括双受体阻断（图2a）、可溶性配体和受体阻断（图2b）、双配体阻断（图2c）、通过bsAb-药物偶联物递送药物（图2d）、CD47-SIRPα相互作用阻断并诱导巨噬细胞吞噬（图2e）、特定信号阻断联合免疫检查点抑制（图2f）、T细胞或NK细胞通过特定靶点介导（图2g）、肿瘤细胞结合介导免疫细胞共刺激（图2h）、PD-L1结合介导免疫细胞共刺激（图2i）、双免疫细胞共刺激（图2j）、PD-L1通路靶向抑制（图2k）、PD-1通路靶向抑制（图2l）、免疫检查点结合介导免疫细胞共刺激（图2m）、双CPI（图2n）和通过配体阻断免疫双检查点和可溶性TGF-β信号传导抑制（图2o）等，本文将介绍其中数种主要作用机制。
图2 bsAbs的作用机制及作用位点
双受体阻断
RTKs、EGFR、HER2、VEGF和其受体是肿瘤治疗的有效靶点，早期针对上述靶点的研究为之后基于抗体的治疗模式发展奠定了重要基础。尽管靶向单一特定靶点的治疗方法非常有效，但肿瘤往往并非仅由一种途径触发，这可能导致肿瘤细胞产生耐药性。相比之下，同时阻断两种肿瘤相关信号通路或受体的bsAbs或可抑制耐药性的产生。例如，埃万妥单抗可同时靶向EGFR与MET，在治疗
除此之外，共靶向其他HER蛋白的bsAbs也值得关注，这其中以EGFR和HER2最为突出。EGFR和HER2可在肿瘤细胞表面形成同型二聚体，并与HER3等其他HER蛋白家族成员形成异源二聚体。可共靶向HER2和HER3的Zenocutuzumab，以及共靶向EGFR和HER3的Izalontamab正在积极的临床探索中。
配体和受体共阻断
研究显示，数种互补通路的配体和受体可促进肿瘤的发生发展并诱导产生耐药性。除了共阻断双受体以外，bsAbs也可同时阻断配体和受体的结合。例如，VEGF和血管生成素2（ANG2）是肿瘤血管生成的两种重要途径，共靶向这两种通路以阻断VEGFR和血管生成素-1受体的激活已成为实体瘤中多项临床试验的探索主题。以BI836880和vanucizumab为例，BI836880是一种三特异性纳米体融合蛋白，可同时靶向VEGFA、ANG2和HSA，目前正在头颈部鳞癌、NSCLC和其他实体肿瘤中进行I期评估；vanucizumab可同时靶向VEGFA和ANG2，临床前研究显示其与化疗的联合治疗策略可杀伤肿瘤并抑制血管生成和肿瘤转移。
双特异性CPI
CPI所代表的免疫治疗为实体瘤的治疗带来了深刻的变革，其主要的作用靶点包括CTLA4或PD1/PDL1等。将免疫治疗由单特异性抗体扩展到bsAbs或可增强安全性和疗效，这其中共靶向CTLA4和PD1/PDL1的bsAbs已经取得了重大进展，例如卡度尼利单抗、MGD019和MEDI5752等，其中卡度尼利单抗已经在我国获批用于治疗经铂类化疗治疗进展的复发或转移性
未来展望
随着临床对肿瘤治疗认知的不断提高，具有高度肿瘤特异性的bsAbs前药逐渐得到重视。前药转化为功能性bsAbs可以通过肿瘤相关蛋白酶的水解实现，这些蛋白酶存在于肿瘤微环境中，从而使bsAbs前药实现肿瘤特异性激活。值得注意的是，近期报道了一种引入4-1BB抗体结合位点的ATP依赖性开关，其可提高肿瘤选择性并避免中靶脱瘤毒性。该策略使用肿瘤中高水平的ATP作为前药转化的触发因素，被认为是有希望的研究方向之一。
参考文献：
1.Klein C, Brinkmann U, Reichert J M, et al. The present and future of bispecific antibodies for cancer therapy[J]. Nature reviews Drug discovery, 2024, 23(4): 301-319.
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审批号：CN-165180
有效期：2025-10-31
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