前言

表皮生长因子受体（EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）等分子靶向治疗改变了非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗模式，基于群体的药物暴露分析及其与疗效和安全性的相关性，能够对目标人群中药物推荐剂量的整体风险获益进行定量评估，这对于药物新适应证、拓展人群以及新型联合方案的应用具有重要意义。近日，Clin Pharmacol Ther杂志上发表了一项一线奥希替尼联合化疗的群体药代动力学研究，题目是“Population Pharmacokinetics and Exposure-Response Analysis of First-Line Osimertinib Plus Chemotherapy in Patients with EGFR-Mutated Advanced NSCLC”，系统探索了奥希替尼联合化疗一线治疗EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC患者的群体药代动力学特征与暴露-疗效反应的相关性。

研究背景

EGFR-TKI已成为EGFR 突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC患者的标准一线治疗方案。奥希替尼作为第三代不可逆的口服EGFR-TKI，能有效且特异性地抑制 EGFR经典突变和 EGFR T790M 耐药突变，已在携带EGFR突变（Ex19del/L858R）的NSCLC患者（包括中枢神经系统转移患者）中显示出显著疗效。在FLAURA2研究中，一线奥希替尼联合铂类-培美曲塞化疗相较于奥希替尼单药治疗，显著改善了EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC患者的无进展生存期（PFS）。既往已探明奥希替尼单药治疗基于群体的暴露情况及其暴露-效应结果，为了定量评估联合方案中药物推荐剂量的总体风险获益，本研究探索了奥希替尼单药治疗与联合化疗时的潜在药代动力学差异，以及在FLAURA2研究中奥希替尼联合化疗组的暴露-疗效和暴露-安全性的相关性。

研究方法

该研究整合了6项研究（AURA、AURA2、AURA3、ADAURA、FLAURA和FLAURA2）中2196例患者的累积药代动力学数据，建立群体药代动力学（PopPK）模型进行分析，以评估奥希替尼及其活性代谢物AZ5104的药代动力学特征。基于PopPK结果，采用Cox比例风险分析评估奥希替尼暴露量与FLAURA2联合治疗组中PFS（主要疗效终点）和不良事件（包括导致奥希替尼剂量中断/减少/停药的事件及其他预设不良事件）之间的相关性。

研究结果

>>>> PopPK分析

共使用了来自2196例PK可评估患者的52338份血浆样本来建立混合PopPK模型。首次给药后奥希替尼及其代谢物AZ5104均具有单相血浆PK谱，且患者对奥希替尼的吸收具有广泛变异性。协变量分析结果显示，最终PopPK模型中保留的关键协变量，包括基线体重、基线白蛋白、亚洲人（非中国人或非日本人）和日本人，均未对奥希替尼及其代谢物AZ5104的药代动力学产生具有临床意义的影响。

图1. 森林图：最终PopPK模型中保留的协变量对（a）奥希替尼AUC_ss、（b）AZ5104 AUC_ss、（c）奥希替尼Cmax_ss以及（d）AZ5104 Cmax_ss的影响。黑色菱形代表相关协变量的第5百分位数和第95百分位数的暴露参数相对于连续协变量的中位暴露估计值以及相对于分类协变量中最常见类别的比率。深粉色和灰色阴影区域分别代表生物等效性0.8-1.25和0.5-2.0的参考范围。

根据患者最常使用的剂量，最终PopPK模型用于模拟个体稳态下奥希替尼和AZ5104的药代动力学特征。总体而言，奥希替尼和AZ5104在稳态下血药浓度中位达峰时间（25^th-75^th百分位）分别为6.7小时（5.9-7.4）和11.3小时（9.9-12.5）。奥希替尼的终末半衰期明显长于其代谢产物AZ5104，分别为47.7小时（31.8-69.0）和3.1小时（2.2-4.5）。标准剂量下的奥希替尼和AZ5104的暴露指标（AUC_ss、Cmin_ss和Cmax_ss）在不同研究间相似。

>>>> 暴露-疗效分析

在FLAURA2研究的联合治疗组中，对奥希替尼的暴露量（AUC_ss）与PFS之间的相关性进行了暴露-疗效分析，并根据奥希替尼的AUC_ss四分位数（Q1-Q4）进行分层。结果显示，AUC_ss Q1-Q3之间PFS存在重叠，表明在FLAURA2研究联合治疗组中，奥希替尼暴露量处于AUC_ss Q1-Q3内的患者不存在暴露-效应关系。尽管AUC_ss Q4 的PFS相比AUC_ss Q1-Q3似乎显示出降低的趋势，但相对于奥希替尼单药治疗组PFS仍显示出改善。其他暴露指标（Cmax_ss和Cmin_ss）也观察到类似的趋势。此外，该研究还采用CPH模型评估不同因素对FLAURA2联合治疗方案PFS的影响，并探究可能导致AUCss Q4组患者PFS降低的潜在因素。通过单变量分析，奥希替尼暴露量（AUC_ss、Cmin_ss和Cmax_ss）、基线人口统计学特征和基线协变量（包括基线体重、年龄、种族、性别、WHO体能状态、基线白蛋白、基线肌酐清除率、肾功能损害和肝功能损害状况）均与PFS无显著相关性，而培美曲塞使用周期则对PFS具有显著影响（P<0.01）。根据培美曲塞使用周期的Kaplan-Meier图显示，培美曲塞使用周期增加与PFS延长相关。最终CPH模型森林图同样表明，培美曲塞使用周期增加与进展或死亡风险降低相关。

图2. 基于奥希替尼AUC_ss的PFS Kaplan-Meier 曲线

图3. 基于培美曲塞使用周期的PFS Kaplan-Meier 曲线

这项基于人群的初步暴露-疗效分析表明，在AUC_ss Q4水平较低的情况下，PFS较短可能与培美曲塞使用周期较少有关，而与奥希替尼的暴露量无关。需要注意的是，FLAURA2的临床设计并非旨在回答达到最佳疗效所需的培美曲塞使用周期。

>>>> 暴露-安全性分析

该研究的暴露-安全性分析结果显示，奥希替尼的暴露量与不良事件的发生之间未发现显著相关性，包括导致剂量中断/减少/停药的不良事件及其他预设不良事件。尽管奥希替尼的AUC_ss和Cmax_ss对导致剂量减少的不良事件发生率的影响在统计学上似乎具有显著意义，但这种关系是反向的，即AUC_ss和Cmax_ss增加与导致剂量减少的不良事件发生率降低相关。这种反向关系表明，奥希替尼的暴露量与导致剂量减少的不良事件之间没有临床意义的相关性。总的来说，这些分析结果支持在FLAURA2研究患者群体中使用80 mg/d的奥希替尼联合化疗方案。

图4. FLAURA2研究中预设不良事件的发生情况与奥希替尼AUC_ss之间的相关性。箱形图表示根据奥希替尼AUC_ss的四分位数划分，每种不良事件类型发生的概率。

需要注意的是，本研究仍存在一定的局限性。对于培美曲塞使用周期对奥希替尼联合化疗疗效的影响，可能存在“幸存者偏差”现象。具体而言，那些生存时间较长的患者会随着时间的推移接受更长周期的培美曲塞。这种情况使得因果关系的解读变得复杂，尚不清楚是延长的生存时间导致培美曲塞暴露量增加，还是培美曲塞暴露量增加导致观察到更长的生存时间。这一问题凸显了区分由生存驱动的药物暴露和药物驱动的生存获益之间的复杂性，可能需要进一步的研究来全面了解培美曲塞暴露次数与PFS之间的相关性。

研究结论

本项基于群体的分析表明，奥希替尼80 mg/d联合化疗作为EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC一线治疗方案，其药代动力学特征与奥希替尼单药治疗相似。基于这些分析，目前获批的奥希替尼80 mg/d联合化疗方案为EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC患者的一线治疗提供了积极的风险获益。重要的是，奥希替尼80 mg/d的剂量确保了无论患者个体差异如何，均可接受到具有临床活性的剂量。在批准的奥希替尼80 mg剂量基础上联合化疗，可为患者提供更多的临床获益，且具有可控的安全性和耐受性。这些结果进一步强化了FLAURA2临床数据的获益，建立了奥希替尼80 mg/d联合化疗可作为EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC患者的一线治疗方案。

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审批号：CN-165248

有效期：2025-10-30

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