作者：李淑青，山西医科大学第一临床医学院；冀兵，山西医科大学第一医院

创伤性颅脑损伤（TBI）按其病理进程可划分为原发性和继发性，原发性损伤可导致神经元死亡、血脑屏障破坏和血管损伤，进而会引发由炎性反应、自由基损伤、水肿、病理性钙内流、线粒体损伤等一系列病理特征构成的继发性损伤过程，从而导致脑水肿、细胞功能障碍、颅内压增高、脑内调节机制破坏、病理损伤相关分子模式释放、神经胶质细胞被激活和外周免疫细胞募集等，造成神经元广泛死亡、形成不利于中枢神经系统修复的细胞微环境，从而导致病人病情加重及预后不良。

高迁移率族蛋白1（HMGB1）是一种普遍存在的非组蛋白DNA 结合蛋白，其既可以由受损、坏死的细胞释放出来，也可以被炎性细胞主动释放到细胞外，从而发挥其生物学作用。HMGB1 可以通过与多种转录因子、晚期糖基化末端产物的受体（RAGE）和包括Toll 样受体家族（TLR）2、TLR4 在内的TLR 的成员相互作用，参与细胞内DNA 重组、修复、基因转录调控等多种生命活动。

TBI 后，HMGB1 会被受损的神经元细胞分泌到脑脊液和血液中，并随着免疫应答反应活化启动其余DAMPs 的释放。研究报道，HMGB1 在TBI 后的脑脊液中明显增高，且其脑脊液水平与颅脑损伤病人的不良神经系统结局有关。临床研究表明，HMGB1 血清和脑脊液水平的升高与较差的临床结局相关，是TBI 病人潜在的有效预后生物标志物。

1.　HMGB1 概述

1.1　HMGB1 的分泌

1.1.1　主动分泌

HMGB1 的主动分泌过程由激活的免疫细胞的转导过程介导，细胞外的三磷酸腺苷（ATP）在无菌损伤时也能引发巨噬细胞释放，另外还有研究发现凋亡细胞小体、病原相关分子模式（PAMPs）、脂多糖（LPS）和白细胞介素（IL）-1、IL-6 等炎性刺激因子也可诱导巨噬细胞、单核细胞、自然杀伤（NK）细胞、内皮细胞等免疫源活性细胞主动释放HMGB1。

1.1.2　被动释放

研究证实，细胞坏死后能释放出HMGB1，当免疫细胞受到致病菌或病毒的刺激时造成细胞损伤、裂解甚至死亡时会向细胞外释放HMGB1。在细胞坏死过程中，会产生大量的危险信号分子模式（DAMPs），这些DAMPs 可破坏细胞结构，并释放出HMGB1。由于凋亡细胞内细胞通透性增加和核小体的退化，HMGB1 可在晚期凋亡细胞中释放出来，虽然释放的HMGB1 不多，但经过巨噬细胞吞噬的凋亡小体能诱发大量HMGB1 的释放进而发挥多种生物功能。

1.2　HMGB1 生物学特性

HMGB1 由3 个功能区域构成，其中C-末端是其调控DNA 结合的关键区域，B-box 具有类细胞因子的活性并能引发炎症反应，而A-box 则有拮抗B-box 的作用，HMGB1 的位置和活性受翻译后修饰的影响，A-box 和B-box 各有一段氨基酸核定位信号（NLS）区间，来控制HMGB1 在细胞稳态下的核定位，确保其在生理状态下分布在细胞核内。但当细胞处于应激状态时，HMGB1 通过多种信号通路的介导会形成乙酰化、磷酸化或甲基化等翻译后修饰的NLS，致使HMGB1 与其载体蛋白之间的相互结合变得松散，进而导致HMGB1 由细胞核向细胞质易位。

HMGB1 具有多种生物功能，其不仅具有DNA结合能力，参与基因转录过程；还能促进细胞自噬，活化细胞质内的炎性小体，参与血小板活化，并可影响突触的生长。但在细胞外，HMGB1 可与细胞膜上的受体结合，介导免疫反应的发生，进而引起炎症反应，造成细胞和器官的损伤。HMGB1 还可以促进组织修复再生，在组织损伤的时候HMGB1 能够促进一定数量的细胞（如血管细胞、巨噬细胞、内皮祖细胞等）的增殖，有研究发现不同浓度的HMGB1 在细胞增殖过程中起着不同的作用。

HMGB1 在低浓度时可促进内皮祖细胞（EPCs）的增殖，而在高浓度时则会加剧EPCs 的炎症反应，导致神经损伤。星形胶质细胞分泌的HMGB1 可经RAGE 介导的c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun NH2-terminal kinase，JNK）通路激活，促进神经干细胞/祖细胞（NSCs）增殖。

1.3　HMGB1 的作用机制

HMGB1 可以与多种受体相结合，最常见的是TLRs 和RAGE，前期研究发现，骨髓分化因子88（MyD88）与TLR2、TLR4 结合后，可激活核转录因子-κB（NF-κB）通路，促进炎症反应，组织局部缺血和炎症后HMGB1 表达水平明显提高，并且诱导了细胞凋亡，TLRs 类受体可经TLR2/MyD88 途径与HMGB1 结合，介导HMGB1 信号传导，活化下游多种炎性因子，促进炎性因子及趋化因子的表达，进而引起炎症反应。RAGE 与NF-κB 结合后，会引发胞内信号传导，经丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，引起NF-κB 易位、活化，引发趋化因子的产生，影响免疫细胞的成熟、迁移和表面受体的表达，最终造成组织损伤。

2.　HMGB1 在TBI 发病机制中的作用

2.1　缺血性损伤

在缺血性损伤的早期，HMGB1 能通过与TLR4、RAGE 等分子相互作用，引起炎症级联反应，导致脑水肿和脑梗死。脑缺血后，众多炎性细胞被激活，释放出大量炎性细胞因子，进而引发白细胞浸润和小胶质细胞、星形胶质细胞的活化，随之而来的是损伤的脑组织产生炎性级联反应，由缺血性损伤转变为炎性损伤。在脑缺血后基于谷氨酸的兴奋性氨基酸会从细胞内释放到细胞外，HMGB1 会通过TLR4 抑制星形胶质细胞的谷氨酸清除过程，使细胞外谷氨酸水平升高，造成细胞外谷氨酸聚集，导致对脑细胞的兴奋性氨基酸毒性作用。

除了大量促炎介质的产生，兴奋性氨基酸过度释放，脑缺血损伤还伴随着细胞内Ca2+内流增加、活性氧（ROS）显著上调等病理过程，这些过程会相互作用并相互促进，对神经元、神经胶质细胞和内皮细胞及其相互连接造成严重损害，最终导致细胞损伤和坏死。

2.2　凝血功能障碍

大量研究证实，TBI 后的凝血功能障碍与临床不良结局相关，血液中HMGB1 的水平与蛋白质C 途径的抗凝通路密切相关，并受组织损伤和低灌注的影响。HMGB1 可与血栓调节蛋白（TM）的凝集素结构域结合，从而降低TM 的表达并弱化其诱导蛋白C 的能力。TM 还可与HMGB1 相互作用，充当血浆中HMGB1 诱导池的作用，通过血栓调节蛋白-凝血酶抗凝血酶复合物介导促使蛋白C 抗凝通路受到抑制，诱导单核细胞组织因子表达，致使血小板活化、聚集，参与微血栓形成，并可诱导蛋白C 和凝血酶激活纤溶抑制物（TAFI）释放抑制纤溶酶原的活化和纤维蛋白的溶解，造成纤维蛋白沉积，延长凝血时间，影响凝血块稳定性，HMGB1 与血小板膜中的TLR4 结合，通过TLR4-MyD88 通路介导血小板活化和颗粒分泌、黏附和扩散，对血小板的功能产生影响，HMGB1还能作用于单核细胞膜表面的RAGE 和TLR2，促进单核细胞聚集和活化释放组织因子，HMGB1 作用于中性粒细胞膜表面的RAGE，促进中性粒细胞的自噬，从而增加中性粒细胞胞外陷阱（NET）的形成，促进血小板聚集和凝血激活，导致与创伤相关的凝血异常，加重脏器损伤。

2.3　炎症反应

HMGB1 能与多种免疫细胞结合，引起大量炎性因子的释放，从而产生炎性反应。在TBI 发生的时候，HMGB1 会从细胞核转移至细胞质，进而转移至细胞外，导致血脑屏障被破坏，在TBI 发生之后，HMGB1 还可与许多炎性因子结合，并将这些炎性因子的信号放大。研究发现，血浆的HMGB1 水平和多种炎症介质（如IL-6 和TNF-α）显著相关，此外还与血管生成素-2和von Willebr 因子抗原等内皮细胞活化标志物的产生有关。研究发现急性脑损伤模型的临床和早期，在损伤的局部脑组织和外周血中，都能发现HMGB1 的大量释放。HMGB1 可通过旁分泌途径促进神经元细胞损伤后的凋亡。在此过程中，HMGB1 可作为媒介，形成持续性正反馈作用于神经细胞，造成或加重脑组织的炎症反应，导致脑组织损伤和水肿。

2.4　脑水肿

脑水肿是导致脑缺血及TBI 病人死亡的重要原因。研究发现，HMGB1-TLR4 通路是TBI 后继发性神经血管损伤的关键通路之一，坏死的神经元细胞释放的HMGB1 通过与TLR4 结合，活化小胶质细胞，诱导其分泌IL-6，进一步促进星形胶质细胞表达水通道蛋白4（AQP4），最终导致脑水肿的产生和加剧，造成脑损伤后病人预后不良或死亡。2B 型N-甲基-D-天冬氨酸受体（NR2B）的活化可加重神经细胞损伤，促进HMGB1 释放，也会加重脑水肿。

出血性脑损伤可激活基质金属蛋白酶（MMP），引起血脑屏障破坏和基质溶解。其中，基质金属蛋白酶-9（MMP-9）能够促使炎性因子转化为具有生物学功能的成熟形态，维持神经炎症反应的持续性，HMGB1 可能通过调控炎性细胞活性和MMP 表达，参与脑出血急性期脑水肿形成。脑水肿的形成与脑内炎性因子水平的升高密切相关，二者相互作用加剧脑损伤。脑水肿使局部血流量降低，导致神经细胞凋亡、坏死；脑组织内的炎症反应会加剧血管的损伤，造成细胞功能障碍，进而促进细胞的死亡。

2.5　继发性脑损伤

原发性颅脑损伤后时常伴发血流动力学异常、低氧血症、凝血功能障碍、癫痫、高热、颅内血管调节功能失常、脑细胞结构和功能障碍等继发性脑损伤的症状。而HMGB1 从受损细胞中释放出后参与了TBI 后继发性脑损伤的病理生理过程。炎性反应作为继发损伤的主要病理改变之一，会导致进一步的组织损伤，在其损伤过程中，继发性脑损伤的相关症状可能会被强化，极大地增加了病人的致残率和死亡率，继发性损伤是造成病人预后差的重要因素之一，与凝血酶、补体、纤维蛋白降解产物等血液中的各种炎性介质进入脑组织并引起的炎性反应有关。HMGB1 通过自分泌和旁分泌等方式加剧颅脑损伤。

3.　基于HMGB1 在TBI 发病机制中的作用而设计的治疗研究

3.1　抗HMGB1 单克隆抗体（Anti-HMGB1 mAb）

抗HMGB1 单克隆抗体是一种竞争性的HMGB1拮抗剂，具有保护血脑屏障免受破坏，抑制炎症反应和维持中枢运动-感觉功能的作用。脑水肿是TBI 后病人最常见的继发损害因素，在大鼠TPI 后给予Anti-HMGB1 mAb 可有效抑制神经元中HMGB1 的细胞质易位，通过改善血脑屏障的结构和功能，维持其完整性，抑制HMGB1 的释放，降低血清HMGB1 水平并减轻脑水肿。

Anti-HMGB1 mAb 还可抑制纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）的释放，下调RAGE 和NF-κBp65 的表达；减轻弥漫性轴索损伤（DAI）后的小胶质细胞极化。早期应用Anti-HMGB1 mAb 能抑制TBI引起的继发性脑损伤，可以提高病人的预后，同时还可以降低相关并发症（如癫痫、神经认知功障碍等）的发生率。

3.2　甘草酸（glycyrrhizin，GL）

GL 是一种新型抗炎药，在临床上广泛用于各种疾病的治疗，并取得了较好的疗效。TBI 大鼠模型中GL可显著降低血脑屏障通透性，减少HMGB1 胞浆内易位、下调炎性因子的表达，并可以改善认知功能。研究发现，这种效应是通过抑制HMGB1-RAGE 轴介导的。此外，在相关动物模型中发现该药物还可以明显减少神经元死亡和轴突损伤，显著改善神经系统结局。

GL 可选择性抑制HMGB1-Caspase-11 介导的细胞凋亡，减轻免疫反应和过度的凝血活化，从而改善脏器功能，GL 能够有效地抑制炎性因子的产生，从而降低炎症反应和神经毒性，并能有效改善病人的临床结局，具有治疗TBI 的潜力。

3.3　丙酮酸乙酯（ethyl pyruvate，EP）

EP 是一种丙酮酸衍生而来的亲脂类化合物，通过抑制脂多糖诱导的HMGB1 乙酰化和小胶质细胞的活化，上调SIRT1 抑制HMGB1 磷酸化，促进HMGB1 的脱乙酰化，从而抑制细胞外HMGB1 释放。大鼠损伤后多个时间点，腹膜内给药可以引起炎性因子分泌减少、HMGB1 和TLR-4 表达下调、减轻脑水肿和细胞死亡，对缺血性脑损伤具有较宽的治疗窗口，EP 有助于针对HMGB1 的颅脑损伤相关疾病的靶向治疗。

3.4　其他

血管内皮生长抑制剂（VEGI）、半胱天冬酶1 抑制剂VX765 等通过下调TLR-4/NF-κB 信号通路及炎性因子的表达，减轻TBI 后过度炎症反应和神经损伤。阻断HMGB1-RAGE 通路可防止促炎小胶质细胞活化，有效抑制损伤后的炎症反应，并提供神经保护作用。基于HMGB1-RAGE 信号通路对 TBI 后脑损伤的保护作用，探索 RAGE 抑制剂在TBI 背景下的治疗潜力将具有重要意义。

4.　小结与展望

HMGB1 是一种可以维持细胞稳态的多功能DNA结合蛋白，也是可以触发多种病理过程的媒介，在TBI的发病机制中具有不可或缺的作用，具有作为预后生物标志物和治疗靶点的潜力。然而，目前大多数研究都探讨了其在体外和动物疾病模型中的作用，基于人体组织及TBI 背景下的研究和探索正在不断得到发展和完善，可以预见的是HMGB1 对于创伤性脑损的临床意义正在不断地被发掘，HMGB1 有成为TBI 及各类创伤性疾病有效生物指标物和治疗靶点的潜力，而进一步的深入研究HMGB1 在TBI 中的具体作用机制，开发基于HMGB1 的治疗策略，可以为TBI 的临床治疗提供新的方向和思路。

来源：李淑青,冀兵.HMGB1在创伤性颅脑损伤发病机制中作用的研究进展[J].中西医结合心脑血管病杂志,2025,23(13):1990-1994.

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