作者：张阳，邹丽，华中科技大学同济医学院附属协和医院妇产科

妊娠合并自身免疫性疾病是围产医学领域的重要临床挑战，常见的有结缔组织病（connective tissue disease，CTD）、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）、干燥综合征（Sjögren's syndrome，SS）等，至少影响全球7%的人口，育龄期女性更易罹患此类疾病［1］。近年来，妊娠合并自身免疫性疾病的发病率呈上升趋势，一方面，妊娠状态导致母体自身免疫性疾病的病情波动，进而增加流产、子痫前期、胎盘早剥等母体并发症的发生风险；另一方面，母体自身抗体及炎症因子可直接通过胎盘损伤胎儿心脏，导致胎儿先天性心脏传导阻滞（congenital heart block，CHB）甚至胎死宫内，严重威胁母胎安全［2］。因此，母体自身免疫性疾病对胎儿尤其是胎儿心脏的危害不容忽视，而深入探讨其发病机制、优化孕期管理策略，对改善妊娠结局至关重要。本文系统阐述妊娠合并自身免疫性疾病致胎儿心律失常的防治要点，以期为临床管理提供依据。

01妊娠合并自身免疫性疾病致胎儿心律失常的发病机制

妊娠合并自身免疫性疾病致胎儿心律失常的发病机制复杂，其中，抗干燥综合征抗原Ａ（Sjögren's syndrome type A，SSA）/Ro和抗干燥综合征抗原B（Sjögren's syndrome type B，SSB）/La抗体是关键致病因素，其可直接通过胎盘进入胎儿循环，攻击胎儿心脏传导系统的L型钙离子通道蛋白，介导心肌细胞凋亡、心内膜弹力纤维增生及传导阻滞［3-4］。此外，罹患自身免疫性疾病的孕妇循环炎症因子水平高，可通过胎盘损伤胎儿心脏传导系统，加重心脏电生理紊乱［5-6］；母体免疫复合物还可沉积于胎盘绒毛间隙，诱导胎盘血管炎及血栓形成，导致胎盘血流灌注不足，胎儿宫内缺血缺氧加重胎儿心脏损伤［7］。因此，母体自身免疫抗体、炎症反应损伤及胎盘功能不良等多种机制交互作用，共同损伤胎儿心脏传导系统，介导胎儿心律失常。

02妊娠合并自身免疫性疾病致胎儿心律失常的临床表现

胎儿心脏传导系统在妊娠16周基本发育成熟，正常情况下开始产生规则心律，胎心率在110~160次/min。妊娠合并自身免疫性疾病致胎儿心律失常最早可于妊娠16周出现，一般发生在妊娠18~28周，超过50%的胎儿可在妊娠20~24周诊断，75%可在妊娠20~29周诊断［8］。妊娠合并自身免疫性疾病对胎儿心脏电生理活动的影响通常表现为胎儿房室传导阻滞（atrioventricular block，AVB），包括Ⅰ度AVB（PR间期延长＞150ms）、Ⅱ度AVB（间歇性传导中断）及Ⅲ度AVB（心房与心室电活动完全分离，心室率＜80次/min）；其他还包括QT间期延长、窦性心动过缓、窦性心律失常、室性及交界性心动过速等；对于胎儿心脏结构的影响，主要包括心内膜弹力纤维增生症（endocardial fibroelastosis，EFE）、瓣膜功能不全和扩张型心肌病，严重时可导致胎儿水肿和心力衰竭［8］。

03妊娠合并自身免疫性疾病致胎儿心律失常的早期预防及临床干预

研究表明，抗SSA/SSB抗体阳性孕妇中，胎儿CHB的发生率约为2%［9］，再次妊娠时胎儿CHB的发生率高达19%［10］。约50%携带自身抗体的孕妇可无明显母体症状，其首诊原因多为胎儿缓慢性心律失常或胎儿心脏功能异常［11］。如能早期发现非完全性AVB（Ⅰ度AVB、Ⅱ度AVB）或轻度EFE，积极的宫内干预可能延缓甚至逆转病情进展；一旦出现胎儿完全性心脏传导阻滞（Ⅲ度AVB），恢复窦性心律的概率较低，可造成9%~25%的胎儿死亡及5%~13%的儿童早期死亡［12］，约60%的存活患儿在成年前需植入心脏起搏器［10］。因此，针对妊娠合并自身免疫性疾病孕妇，早期预防和积极干预胎儿心律失常的发生发展，防止进展至不可逆的Ⅲ度AVB，能够有效降低不良妊娠结局的发生率。

3.1    妊娠合并自身免疫性疾病致胎儿心律失常的超声监测    超声心动图是目前诊断胎儿心律失常最有效的检查手段，既可检查胎儿心血管结构及心脏功能，又可协助判断心律失常性质。其中，M型超声记录心脏周期时心房和心室壁收缩运动的顺序和时间，以此诊断胎儿心律失常并分型；频谱多普勒可测量AV间期（机械PR间期），以此用于诊断与动态监测胎儿AVB［13］。《2022中国系统性红斑狼疮患者生殖与妊娠管理指南（精简版）》建议：母体抗SSA/SSB抗体阳性、临床确诊自身免疫性疾病，尤其是第1次妊娠胎儿患有免疫介导的胎儿心脏传导或功能异常，建议在有条件的情况下就诊于专业的胎儿心脏诊疗中心，从孕16周开始规律监测胎儿AV间期和EFE等指征，并在孕20~24周进行胎儿超声心动图专项检查；如果监测过程中发现胎儿心脏传导异常或EFE、心功能衰竭和（或）胎儿水肿，可改为每周或更密切的超声监测［14］。2017年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）也指出：当怀疑胎儿心律失常或心肌炎，尤其母体抗SSA/SSB抗体阳性时，建议行胎儿心脏超声检查；如既往有CHB病史，建议孕16周后密切监测胎儿心脏超声［15］。但2023年美国母胎医学会（SMFM）指南（简称2023 SMFM指南）给出不同的建议：目前尚无有效的方案预防或治疗胎儿CHB，在抗SSA/SSB抗体阳性的孕妇中筛查早期胎儿心脏传导阻滞的理由尚不充分。因此，建议对抗SSA/SSB抗体阳性孕妇无需常规连续行胎儿超声心动图来评估胎儿PR间期［16］。

据此可见，抗SSA/SSB抗体阳性孕妇可尽早启动超声监测，以期尽早发现胎儿心脏损害，但针对抗SSA/SSB抗体阳性的孕妇是否积极筛查和干预CHB仍需要更多高质量的证据指导临床。

3.2 妊娠合并自身免疫性疾病致胎儿心律失常的宫内干预    目前针对免疫介导的胎儿心律失常的宫内干预主要是药物治疗，包括羟氯喹、糖皮质激素以及静脉注射免疫球蛋白（IVIG）等。羟氯喹可抑制Toll样受体信号通路，减少母体自身免疫抗体产生及胎盘转移。多项指南中均指出，羟氯喹可以降低抗SSA/SSB抗体阳性孕妇胎儿AVB的发生率，对该类孕妇建议用羟氯喹治疗（推荐剂量为400mg/d）；甚至有指南对于抗SSA/SSB抗体阳性的妇女，建议从备孕期即开始应用羟氯喹以预防胎儿心脏异常的发生。由于抗SSA/SSB抗体及羟氯喹均可导致QT间期延长，用药过程中应密切监测母体QT间期，随时调整用药［14，17］。

糖皮质激素可抑制免疫介导的炎症反应，减少自身抗体介导的炎症反应对胎儿心脏传导系统和结构的损害。因此，部分研究认为，产前糖皮质激素治疗可在一定程度上减轻免疫介导的炎症损伤，逆转不完全性AVB或改善Ⅲ度AVB远期预后，多采用口服地塞米松4~8mg/d产前干预［18-19］；亦有学者主张，一旦发现胎儿心脏传导功能异常，可以使用地塞米松8mg/d治疗，2周后减量，减量至4mg/d维持，至妊娠28周后减量至2mg/d维持至37周［2］；若同时合并EFE、扩张型心肌病、瓣膜反流等心脏免疫损伤征象，也推荐使用糖皮质激素产前干预。然而，糖皮质激素的类型、剂量、减量标准及方案、使用持续时间及停药标准等仍尚未统一，若前次妊娠胎儿出现AVB，再次妊娠时是否预防性应用地塞米松也尚无足够证据支持。使用糖皮质激素过程中需密切监测胎儿生长发育情况、羊水、母体感染及母体血糖浓度等，如出现胎儿生长受限、羊水减少、母体严重感染及妊娠期糖尿病，应尽快减小地塞米松剂量。考虑到糖皮质激素的益处尚未得到证实，而且对孕妇和胎儿都有已知的风险，2023年SMFM指南甚至提出无需常规使用糖皮质激素治疗抗SSA/SSB抗体引起的胎儿AVB［20］。

部分学者认为，IVIG可能通过降低母体循环中抗SSA/SSB抗体滴度，从而降低自身免疫抗体胎盘通过率以及减小对胎儿的免疫损伤，通常采用1g/kg（最大量70g），每3~4周1次［21］。然而，该类患者能否获益于IVIG治疗，尤其是IVIG的用量、频次及使用时间仍存在较大争议，临床应谨慎使用并有待进一步探究。

胎儿心室率≤55次/min，伴胎儿心力衰竭或水肿时，或上述药物无效的情况下可使用特布他林、硫酸沙丁胺醇、利托君等拟交感神经药物及地高辛治疗，但目前尚无病例对照研究，仅见部分个案报道［22］。血浆置换的作用与免疫球蛋白相似，能有效地去除与AVB发病机制有关的母胎循环中有害的自身抗体，但仍缺乏良好的对照研究，支持其有效性的证据有限［23］。

胎儿宫内心脏起搏器治疗适用于药物干预无效的胎儿Ⅲ度AVB及严重心动过缓，可有效提升胎儿心率并改善心输出量，但临床应用受限于侵入性操作的风险及严重的术后并发症。现有个案报道显示，导线滑脱、电极脱位、心包积液及多器官功能衰竭等并发症是导致胎儿不良预后的主要原因［24-25］。近期有研究报道采用产时宫外治疗（ex-utero intrapartum treatment，EXIT）技术在维持胎盘-胎儿循环的基础上实施心脏起搏，成功帮助患儿度过从胎儿期到出生后第3天植入永久起搏器的过渡阶段，预后良好［26］。随着医工交叉领域的深入发展，国外研究团队创新研发了一种经皮植入式微型心脏起搏器，既规避了开放性胎儿手术的高风险，又显著降低了胎儿活动引起的导线移位风险，目前该装置已在羊胎实验模型中获得初步成功，临床转化前景可期［27］。

3.3    妊娠合并自身免疫性疾病致胎儿心律失常的围产期管理    妊娠合并自身免疫性疾病孕产妇的分娩时机决策应基于综合评估，需考量妊娠周数、胎儿心脏病变进展情况、是否伴随产科并发症、新生儿医疗资源配置水平及家属意愿等多个因素，采取个体化管理策略。当胎肺发育成熟时，产科医师应审慎评估继续宫内干预与终止妊娠的风险获益比，此时通常不再推荐积极的宫内药物治疗，而倾向于终止妊娠。值得注意的是，妊娠合并自身免疫性疾病致胎儿心律失常本身不构成阴道分娩的绝对禁忌证，但对于合并心功能不全或胎儿水肿且家属希望积极救治的病例，可适当放宽剖宫产指征。围分娩期产科需与风湿免疫科、新生儿科、小儿心脏外科等多学科协作，该类患儿出生后应尽快于儿童心血管科治疗与随访。

04结语与展望

妊娠合并自身免疫性疾病致胎儿心律失常的防治需强调多学科协作与“孕前-产前-产后”全周期管理模式。罹患自身免疫性疾病的育龄期妇女应该在孕前接受咨询以优化妊娠时机；实验室检查显示孕妇抗SSA/SSB抗体阳性时，尤其是第1次妊娠胎儿有免疫介导的心脏损伤的孕妇，应被视为高危人群［28］，孕期需依赖产科、风湿免疫科、超声医学科等多学科团队的协作管理，同时加强产检以监测胎儿心脏结构功能情况，及时调整药物宫内干预，优化母胎健康结局；产后亦需要随访婴儿心脏功能及免疫状态，预防迟发性心律失常［29-30］。目前，胎儿心脏无创电生理检测技术及靶向抗体清除疗法（如母体血浆置换）在免疫介导胎儿心律失常的防治中展现潜力［23］，胎儿宫内心脏起搏器治疗颇具临床前景，未来的研究应着重于深入探讨妊娠期免疫调节的基础机制，加强超声监测方案与药物干预策略的循证研究，并完善多学科管理模式，以提供更个体化的治疗方案，改善妊娠结局。

利益冲突    所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明  张阳：分析/解释数据、起草文章；邹丽：对文章的知识性内容作批评性审阅

参考文献 略

来源：《中国实用妇科与产科杂志》2025年6月 第41卷 第6期

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