作者：曹吉霖，陆云涛，南方医科大学南方医院神经外科中心
组蛋白H3 是组成核小体的主要组蛋白之一，已发现其上存在包括甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化等多种修饰类型。组蛋白H3 的甲基化位点主要位于
组蛋白甲基化的异常改变是GBM 发生和发展的重要原因。已经发现组蛋白去甲基化酶( histone demethylases，KDMs) 在GBM 中发挥重要作用，不同KDMs 在GBM 中具有不同的表达模式和调节作用，因而其对GBM 的调控具有两面性，KDMs 被认为是重要的肿瘤调节因子和潜在的治疗靶点，大量KDM 抑制剂相关临床实验的开展进一步证明了靶向KDMs 在GBM 中的重要意义。本文将重点介绍KDMs 在GBM 中的分子机制和调控作用，同时对在GBM 中使用的KDM 抑制剂进行介绍。
1. KDM1 在GBM 中的作用
赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1( lysine demethylase1，KDM1) 包括KDM1A 和KDM1B 两个类型，其中KDM1A 可对组蛋白H3K4 和组蛋白H3K9处的单甲基化和二甲基化进行去甲基化处理，最终得到无甲基化和甲基化的H3K4 和H3K9。KMD1B 是KDM1A 重要的同源物，但是该蛋白主要参与对H3K4 处单甲基化和二甲基化的去甲基化调控。目前发现，KDM1 在GBM 中发挥着重要的作用，已被确定为GBM 重要的治疗靶点。
此外，研究表明，KDM1A 参与GBM 衰老的调控，高水平的KDM1A增加缺氧诱导因子1 － α ( hypoxia inducible factor1 － α，HIF － 1α) 的稳定性并促进GBM 细胞的侵袭能力，相反，抑制KDM1A 表达负调控HIF － 1α 蛋白水平，诱导GBM 发生衰老并损害细胞迁移能力。
GBM 细胞具有很强的DNA 损伤修复能力，这导致GBM 细胞容易产生放化疗的治疗抵抗性，研究表明，复发GBM 中KDM1A 的表达要高于原发GBM，抑制KDM1A 的表达可以降低GBM 的治疗耐药，抑制KDM1A 的表达水平减弱了非同源末端链接修复和同源重组修复介导的DNA 修复能力，并增强了化疗介导的DNA 损伤。肿瘤起始细胞( tumor initiating cells，TIC) 在GBM 的复发以及治疗抵抗方面发挥着重要作用，KMD1A 的抑制阻碍了激活转录因子4 ( activating transcription factor － 4，ATF4 ) 的诱导，并诱导细胞发生异常的综合应激反应，并导致TIC 细胞发生应激诱导的细胞死亡。缺氧肿瘤微环境是维持胶质瘤TIC 细胞功能的重要条件，研究表明，缺氧诱导的miR － 215 通过抑制KDM1B 的表达可介导胶质瘤TIC 细胞重编程以适应缺氧微环境。
目前研究发现GBM 中KMD1A 特异性富集可以帮助区分肿瘤组织和正常脑组织的遗传景观，这为开发KDM1A 抑制剂进行GBM 治疗和临床研究提供了研究基础，但是介于KDM1A 在全身的广泛表达及其在不同生理过程中的关键作用，因此需要在临床环境中更加深入进行KDM1A 的特异性治疗研究。
2. KDM2 和KDM3 在GBM 中的作用
赖氨酸特异性去甲基化酶2( lysine demethylase2，KDM2) 主要有两种存在形式，包括KMD2A 和KDM2B，主要参与组蛋白H3K36 处单甲基化和二甲基化的去甲基化调控，此外，KDM2B 还参与H3K4 处的三甲基化和H3K79 处的二甲基化和三甲基化的去甲基化调控。研究表明，抑制KDM2A表达显著抑制GBM 细胞的增殖、迁移和侵袭能力，GBM 中的microRNA － 3666 可以直接靶向KDM2A，通过抑制KDM2A 的表达抑制GBM 的进展。
此外，在GBM 中，MiR － 663a 可以直接靶向KDM2A并下调KDM2A 的表达，过表达MiR － 663a 可以抑制KDM2A/TGF － β /Smad 信号通路并减弱GBM 肿瘤干细胞的细胞干性。先前的研究表明，lncRNA可以通过充当表观遗传调控因子的支架或与靶标miRNA 竞争性结合以调控下游靶基因的表达。在GBM 中，lncRNA HOXA － AS2 高表达，lncRNAHOXA － AS2 可以通过与miR － 302a 结合促进KDM2A 表达，并通过调控miR － 302a /KDM2A 轴来促进GBM 细胞增殖和免疫逃逸，从而促进GBM 的进展。
肿瘤坏死因子相关细胞凋亡诱导配体( TRAIL) 可以促进肿瘤细胞凋亡，有研究表明，GBM中KDM2B 高表达抑制TRAIL 反应，KDM2B 通过调节促凋亡基因的H3K36 甲基化水平以抑制其表达;相反，下调KDM2B 可以通过增加促凋亡基因的转录和表达促进GBM 细胞对TRAIL 反应的敏感性，此外，靶向KDM2B 可以抑制GBM 中的干细胞样细胞，KDM2B 缺失诱导DNA 损伤和细胞凋亡，并增加GBM 对放疗的敏感性。
大量证据表明，KDM2 在调节GBM 细胞周期进程、细胞分化、干细胞自我更新和细胞凋亡方面发挥着重要作用，因此，开发针对KDM2 的特异性抑制剂是一种很有前景的治疗手段。赖氨酸特异性去甲基化酶3( lysine demethylase3，KDM3) 包括KDM3A、KDM3B、KDM3C 三种亚型，主要参与组蛋白H3K9 的二甲基化和单甲基化的去甲基化调控，此外，还可能参与H4R3 以及非组蛋白的去甲基化调控。
研究表明，在GBM 中，KDM3A可以通过促进CTGF 增强子上的H3K27ac 水平促进CTGF 表达，进而显著提高GBM 细胞的耐药性并促进GBM 的进展；KDM3A 可以诱导M2 巨噬细胞极化，GBM 细胞外囊泡中所含的microRNA － 27a － 3p可以通过抑制组蛋白甲基化酶EZH1 的表达上调KDM3A 所介导的CTGF 表达，从而诱导M2 巨噬细胞极化并进一步促进GBM 细胞的增殖、迁移和侵袭。有研究表明高水平的KDM3A 可以促进GBM 细胞发生自噬，在缺氧条件下，核蛋白－ 1( nuclear protein 1，NUPR1 ) 与KDM3A 结合并降低H3K9me2 水平以促进转录因子EB ( transcription factor EB，TFEB) 表达，最终导致GBM 细胞自噬增强和TMZ 抗性增加。关于KDM3 蛋白家族在GBM 中的作用和机制研究相对较少，针对KDM3 蛋白家族在GBM 中的功能和机制的进一步研究，不仅有助于揭示GBM 的发病机制，还可能为临床诊断和治疗提供新的思路和方法。
3. KDM4 在GBM 中的作用
赖氨酸特异性去甲基化酶4( lysine demethylase4，KDM4) 蛋白家族包括KDM4A － D 四个亚型，主要参与组蛋白H3K9 和H3K36 处的二甲基化和三甲基化的去甲基化调控。早期的研究表明，KDM4A 对GBM 细胞TMZ 治疗的耐药性产生影响，高水平的KDM4A 通过抑制H3K9me3 促进ROCK2的表达，抑制H3K36me3 可下调ROCK2 的泛素化降解最终导致GBM 细胞对TMZ 治疗产生耐药。
但是，也有研究表明KDM4A 下调与GBM 进展相关，具有IDH 突变特性的GBM 会产生致癌代谢物2HG，该物质可以通过抑制KDM4A 的表达激活mTOR 信号通路并促进GBM 的进展。GBM 细胞可以通过端粒替代延长( ALT) 途径来维持持续的细胞分裂与增殖，研究发现KDM4B 可以调节端粒附近的染色质可及性，敲除KDM4B 会导致胚胎干细胞端粒的复制应激和损伤；此外，在已建立ALT 的GBM 细胞中过表达KDM4B 会抑制ALT 通路并造成端粒和DNA 损伤。
已有研究报道KDM4B 的异常表达是神经胶质瘤患者预后不良的指标，KDM4B 对于支持GBM 细胞存活、增殖、迁移和侵袭至关重要，抑制KDM4B 下调癌蛋白MYC 表达，并对GBM 细胞细胞周期和上皮间充质转化造成不利影响；此外，KDM4B 还可以通过E3 连接酶复合物SCFFBXL3 调节MYC 的稳定性，并通过抑制H3K9me3 表观激活下游相关基因的转录。KDM4C 在多种人类肿瘤中过表达，但其过表达的分子机制尚不完全清楚，研究发现，GBM 中Wnt 通路的激活导致KDM4C 蛋白在GBM 细胞中过表达，Wnt 通路激活还促使KDM4C 与β － catenin /TCF4结合形成转录激活复合物，同时下调Wnt 通路靶基因启动子处H3K9me3 的水平，最终导致GBM 的进展。
KDM4C 在GBM 的进展中发挥重要作用，KDM4C 通过直接与靶基因启动子结合去除GBM 细胞中H3K9me3 标记，在表观遗传学上直接促进相关癌基因如c － Myc 的表达，此外，KDM4C 还可以通过去甲基化p53K372me1 来抑制p53 靶基因的表达和p53 诱导的细胞凋亡。
KDM4 蛋白家族在GBM 中的功能与作用较为复杂，目前的研究多数着重于观察单个KDM4 蛋白在GBM 中的功能，对于KDM4 蛋白在GBM 中的复合作用研究尚不明确，明确这些蛋白之间的相互作用和关联性有助于GBM的靶向和个体化治疗。
4. KDM5 在GBM 中的作用
赖氨酸特异性去甲基化酶5( lysine demethylase5，KDM5) 蛋白包括四种KDM5A － D 四种亚型，其主要功能为去甲基化调控组蛋白H3K4 处的二甲基化和三甲基化。
有研究表明，KDM5A 低表达与GBM 患者的低生存率有关，KDM5A 可以通过介导H3K4 去甲基化抑制致癌基因ZEB1 的表达，从而抵抗GBM 细胞发生侵袭。GBM 对放化疗刺激的快速反应能力被认为与表观遗传驱动的弹性机制相关，研究发现，在耐药的GBM 细胞中，KDM5A 的表达明显升高，抑制耐药GBM 细胞中KDM5A 的表达水平可以提高耐药细胞对TMZ 处理的敏感性。
此外，在放疗抵抗的GBM 细胞中，放疗处理会抑制KDM5A 的表达，进一步导致CD47 启动子上的H3K4 甲基化水平升高，CD47 表达提高促进巨噬细胞的M2 样极化，GBM 细胞最终通过表观遗传重编辑改变肿瘤免疫微环境并逃避巨噬细胞的吞噬作用。
有研究表明，KDM5B 在GBM 组织中高表达，在体内和体外实验中过表达KDM5B 均可促进GBM 进展，KDM5B 可以特异性结合lncRNA SNHG1并维持SNHG1 的稳定性，同时，SNHG1 可以通过SNHG1 － microRNA － 154 － 5p － FOXP2 － KDM5B 轴以促进KDM5B 的表达形成正反馈通路以调控GBM进展。
此外，KDM5C 蛋白可以作为氧传感器发挥作用，缺氧可以诱导GBM 细胞中KDM5C的表达，研究显示，高水平KDM5C 会影响缺氧反应、干细胞分化、炎症和p53 信号传导等相关基因的表达，缺氧导致GBM 组织形成以高水平的HIF1A －KDM5C － IL6 为特征的炎症缺氧微环境，最终进一步促进GBM 的进展。
KDM5 蛋白家族作为染色质调节因子调节以干细胞样特征、侵袭和转移以及治疗耐药为特征的GBM 细胞状态，进一步研究GBM 表型对KDM5 蛋白家族的依赖性作用，可以为GBM 的治疗提供支持。
5. KDM6 在GBM 中的作用
赖氨酸特异性去甲基化酶6( lysine demethylase6，KDM6) 蛋白包括KDM6A、KDM6B、KDM6C 三种亚型，其主要功能为去甲基化调控组蛋白H3K27 处的二甲基化和三甲基化，并且容易受到肿瘤微环境、代谢反应、诱导剂和应激刺激的影响。
表观遗传状态的可逆转变使肿瘤细胞能够适应包括放化疗在内的外界刺激，KDM6A/B 蛋白有助于维持GBM 的干细胞样特性，研究表明，KDM6A/B 蛋白对H3K27me3 景观的重构促进了GBM 耐药持久性GSC 状态所需的调节元件和神经发育基因表达程序的激活。为了满足肿瘤细胞生长所需的能量和营养需求，GBM 细胞通常会发生代谢重编程现象，研究表明，GBM 中HOXA3 可以直接与KDM6A 相互作用并将KDM6A 募集到糖酵解基因的基因组结合位点，通过去除抑制性组蛋白修饰H3K27me3 信号促进糖酵解基因的转录激活，最终促进GBM 的进展。
部分研究发现KMD6B 在GBM 中作为肿瘤抑制因子发挥作用，有研究表明KDM6B 的功能受到
此外，KDM6B 也可以与少突胶质细胞转录因子2( OLIG2) 基因的启动子结合，通过抑制H3K27me3 信号增加OLIG2 的表达，从而促进GBM 的进展。值得注意的是，KDM6B 在GBM 肿瘤免疫抑制性髓系细胞亚群中也存在高表达，抑制该类细胞中KDM6B 的表达可以提高GBM 荷瘤小鼠的生存周期，KDM6B 的缺失或药理学抑制通过抑制GBM 中的免疫抑制介质增强免疫细胞的抗原呈递、干扰素反应和吞噬作用，并且提高GBM 对PD － 1 治疗的敏感性。
总的来说，KDM6 蛋白家族的功能作用具有高度的细胞类型特异性和病理环境依赖性，更好地了解KDM6 在GBM 进展中的调控机制将为表观遗传抑制剂的设计提供指导。
6. GBM 中的KDM 抑制剂的研究进展
靶向组蛋白去甲基化酶是癌症治疗的新兴方法，迄今已经报道了大量的组蛋白去甲基化酶抑制剂。这些抑制剂主要包括KDM1 抑制剂和JmjC 家族( KDM2 － 7) 组蛋白去甲基酶抑制剂。
NCD －38 专门是针对KDM1A 靶向递送概念设计的KDM1A 抑制剂，其与另外一种化合物NCL － 1 均具有较高的KDM1A 特异性，研究表明，使用NCD － 38和NCL － 1 可以抑制GBM 干细胞的细胞干性，诱导并促进GBM 干细胞发生分化和凋亡，但对已分化细胞不会造成影响。GSK － LSD1 是一种不可逆的KDM1A 抑制剂，研究显示其可以抑制多种肿瘤的进展，研究显示，单独使用GSK － LSD1 仅能促使GBM 细胞发生有限的凋亡效应，但是GSK － LSD1与另一种表观遗传药物AQB 联合使用则可以显著抑制GBM 肿瘤生长并诱导细胞凋亡。
此外，DDP_38003 是一种不可逆的KDM1A 抑制剂，目前已在小鼠
与CPI － 455 不同，JIB － 04 是一种广谱KDM 抑制剂，研究显示，该化合物可以抑制KDM4A、KDM4B、KDM4C、KDM5A 和KDM6B 的去甲基化活性，在GBM 中，JIB － 04 可以通过抑制KDM5A 的增加GBM 细胞对TMZ 的敏感性。与JIB － 04 类似，GSK － J4 也是一种广谱KDM 抑制剂，能够抑制KDM6A、KDM6B、KDM5B、KDM5C 以及KDM4C 的去甲基化活性，被证明可以抑制包括GBM 在内的多种肿瘤。
研究显示，GSK － J4 可以抑制GBM 细胞增殖和迁移，并诱导细胞发生凋亡。GSK － J4 治疗可以抑制GBM 肿瘤干细胞的细胞干性，增加GBM 对TMZ 治疗的敏感性。此外，GSJ － J4 处理能够改变DNA 结构，诱导DNA 双链断裂并增加GBM细胞对放疗的敏感性。
7. 总结
组蛋白赖氨酸甲基化酶和去甲基化酶的共同作用导致了不同状态的组蛋白甲基化修饰，这种复杂的表观遗传调控模式是GBM 难治的重要原因，由于肿瘤异质性、遗传突变导致KDMs 表达差异会导致不同水平的组蛋白甲基化水平，这进一步增加了GBM 表观调控网络的复杂性，此外，KDMs 在GBM的增殖、迁移、侵袭、凋亡、恶性转化等方面均发挥着重要作用，清楚了解KDMs 在GBM 中的分子机制和作用模式将是未来GBM 的重要研究内容。
KDMs在GBM 的重要功能使其成为潜在的治疗靶点和预后标志，KDMs 抑制剂的开发为靶向治疗特定GBM亚型提供了新的途径。但是，需要注意，KDMs 家族结构的相似性为开发高选择性抑制剂增加了难度，此外，多数的KDM 抑制剂会都具有除KDMs 以外的其他底物，这可能造成未知的影响。GBM 具有较强的适应能力，单一靶向的KMD 抑制剂可能不足以完全抑制GBM 的进展同时容易产生耐药性，因此，开发多靶点的KDM 抑制剂以及探索KDM 抑制剂与其他治疗手段的联合治疗模式是GBM 治疗未来重要的发展方向。
来源：曹吉霖,陆云涛.组蛋白去甲基化酶及抑制剂在胶质母细胞瘤中的研究进展[J].广东医学,2025,46(06):955-960.DOI:10.13820/j.cnki.gdyx.20241720.
(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)
