作者：大连医科大学附属第一医院骨科     程孟婷

在全球范围内，约60%~80%的人在其一生中会经历慢性腰痛，并且大多数慢性腰痛与椎间盘退变（IVDD）密切相关。慢性腰痛不仅对个人的健康状况造成了消极影响，也给社会带来很大的经济负担。近年来，研究人员意识到免疫代谢与椎间盘退变之间存在一定的关联。免疫细胞、炎症因子和代谢产物构成了免疫代谢研究的核心内容，在IVDD的发病机制中可能发挥关键作用。免疫细胞（如巨噬细胞和T淋巴细胞）可能在椎间盘的退变中发挥作用，其活化和细胞因子的释放可能对椎间盘组织产生影响。椎间盘的退变伴随着炎症反应的增加，这种炎症反应可能导致椎间盘组织的损伤，加速IVDD的进展。免疫代谢与IVDD相关性的研究是一个涉及生物学、医学和临床领域的复杂课题，为理解IVDD的发病机制提供了新的视角，并为未来的治疗提供了新的方向。笔者将从免疫代谢的角度，对IVDD的相关研究进展予以总结。

IVDD的相关因素

椎间盘由三部分组成，分别为中心的髓核、周围的纤维环和上下软骨终板。髓核呈胶冻状，富含水分。纤维环的主要组成成分是胶原纤维，除了有Ⅰ型、Ⅱ型胶原纤维外，还包括其他类型的胶原纤维，如Ⅵ、Ⅶ、Ⅺ型胶原纤维和蛋白多糖等成分。软骨终板的作用之一是连接椎间盘与椎体，椎间盘与机体之间的营养物质和代谢废物的交换是通过软骨终板的渗透介导实现的。椎间盘的强度主要受细胞外基质（ECM）成分的影响，在各种因素的作用下，ECM中的蛋白多糖丢失，水化能力逐渐下降，进而导致椎间盘进行性脱水。环境因素可使细胞凋亡或坏死加速，引起细胞死亡和炎症因子释放，这将进一步恶化椎间盘的微环境，导致椎间盘的退变，引起相应的临床症状。IVDD与免疫代谢、高龄、肥胖、吸烟、遗传因素等有关。IVDD在青少年中的患病率低于成年人，这说明IVDD的发病率可能会随着年龄的增长而增加。肥胖是诱发IVDD的风险因素。在肥胖症人群中，瘦素、脂联素、抵抗素等大多数脂肪因子的含量增加，并诱发炎症反应，导致多种继发性疾病，如IVDD、骨关节炎、2型糖尿病等。吸烟可以增加IVDD的患病率。遗传也是诱发IVDD的重要因素。当椎间盘环境的稳态平衡丧失，椎间盘中会形成一个以分解代谢和氧化应激为主的微环境，并发生免疫代谢改变，从而诱发IVDD。

免疫代谢在IVDD中的作用

免疫代谢即免疫和代谢过程之间的相互作用，免疫代谢学是免疫学与代谢学这两个传统上被认为是截然不同的学科之间的新兴交叉领域。免疫细胞的代谢影响其分化和功能。当其代谢发生紊乱时，会导致其功能障碍，进而引起疾病进展。免疫代谢是一个复杂而重要的领域，它揭示了免疫功能和代谢调节之间的紧密联系。通过深入研究免疫细胞的代谢途径和代谢调控机制，可以更深入地理解免疫系统的运行机制，并为疾病的治疗提供新的思路和方法。免疫代谢改变对IVDD发生发展的影响主要体现在免疫细胞释放的炎症因子对椎间盘细胞的代谢活动的影响上。免疫细胞释放的炎症因子不仅参与免疫反应，还可能通过影响椎间盘细胞的代谢活动来加速IVDD的进程。基于免疫代谢的研究，可以探索通过调节免疫功能和代谢途径来治疗IVDD的新策略。例如，通过抑制炎症因子的产生或阻断其信号通路来减轻椎间盘内的炎症反应，或者通过调节椎间盘细胞的代谢活动来恢复其正常功能。

免疫细胞和炎症因子与IVDD的关系      免疫细胞释放的炎症因子可能促进椎间盘ECM降解，导致椎间盘结构发生破坏，进而导致IVDD的发生。炎症因子表达失调会使椎间盘稳态受到破坏，导致髓核细胞萎缩、纤维化和表型改变，调节炎症微环境和恢复细胞因子平衡为椎间盘修复和再生带来希望。

免疫细胞  各种免疫细胞都会加速IVDD的进程，如在椎间盘损伤的早期，炎症反应的诱发与巨噬细胞紧密相关，在椎间盘后期的损伤修复中，巨噬细胞也发挥着重要作用。肥大细胞培养液可促进炎症因子的分泌，加快IVDD进展。当不同类型T细胞之间的平衡被打破时，炎症因子的产生也会发生异常变化，促进IVDD；B细胞缺陷会诱发终板软骨发生炎症反应。在各种免疫细胞中，巨噬细胞与IVDD有着紧密联系。Nakazawa等认为，巨噬细胞仅存在于发生退变后的椎间盘中，不存在于正常的椎间盘中，IVDD程度越高，巨噬细胞的聚集程度也就越高。由此可知，巨噬细胞不仅与IVDD的早期炎症反应有关，还可能与椎间盘的后期损伤修复有着密不可分的关联。Yang等的研究发现，退变髓核与纤维环细胞共培养上清及M1型巨噬细胞上清均能上调促炎基因表达，表明在IVDD进程中，巨噬细胞与髓核细胞相互作用构建特殊微环境，促进持续炎症反应，加重IVDD。肥大细胞是产生炎性介质的重要细胞之一，与IVDD也有着密切联系。Hwang等的研究表明，在退变的髓核细胞中，肥大细胞会密集分布，而在纤维环中则不会；肥大细胞培养液能使促炎因子和促血管新生因子的分泌增加，而退变的椎间盘细胞也能激活肥大细胞，形成正反馈。辅助性T细胞主要包括Th1和Th2，它们必须维持一定的比例，当该稳态被破坏时，炎症因子的产生也会发生异常变化，进而诱发疾病。Kedong等的研究发现，白介素-4（IL-4）可以与椎间盘细胞的IL-4受体识别，二者的识别可以减轻椎间盘的炎症反应，在突出的椎间盘中，该受体的表达水平更高，表明Th2能减缓IVDD进程。

炎症因子  近年来的研究认为IVDD与免疫炎症密切相关，IVDD机制中有多种炎症因子的参与，其在IVDD中发挥着不容忽视的作用。椎间盘中炎性细胞和炎性因子的增加触发了炎性级联反应和各种信号通路，导致细胞凋亡和ECM降解，最终导致IVDD。肿瘤坏死因子（TNF）主要包括TNF-α和TNF-β两种类型，具有促进巨噬细胞分泌各种炎症因子的功能。当IVDD时，TNF-α的表达水平提高。Purmessur等的研究发现，当TNF-α的表达水平提高时，椎间盘组织的合成代谢水平降低，分解代谢水平加快，进而使椎间盘细胞的衰老加快，降低ECM的功能与活性。Zhao等的研究发现，TNF-α能诱发椎间盘细胞发生凋亡，加速IVDD的进程。白介素（IL）可分为多种类型，其中IL-1和IL-6与IVDD的关系比较紧密。Johnson等的研究结果显示，当椎间盘发生退变时，IL-1β含量明显增加，IL-1β含量越高，腰椎间盘突出程度也就越大，两者成正比。Wang等的研究发现，IL-1β还能使金属基质蛋白酶（MMPs）增加，而MMPs能降解ECM，从而加重IVDD。Ohtori等认为，IL-6不仅对蛋白多糖的合成、椎间盘的储水能力有抑制作用，对基质胶原的降解有促进作用，还能激活各种炎症因子（如前列环素），增加炎性反应的发生，引发一系列疼痛症状。Wu等以腰椎间盘突出症手术患者及腰椎骨折手术患者术中取出的髓核组织为实验材料，研究发现与腰椎骨折手术患者相比，腰椎间盘突出症手术患者髓核组织中的沉默交配型信息调节2同源物-1（SIRT-1）及ECM表达均降低,而MMP-1表达增加；应用白藜芦醇进行干预，SIRT1及ECM表达均有所提高,而MMP-1表达降低。由此说明，在白藜芦醇的作用下，MMP-1的表达受到抑制，SIRT1的表达受到促进，进而促进ECM的合成。前列腺素（PG）有多种功能，是重要的活性物质，PGE2是PG的主要活性产物，也与局部炎症反应息息相关。在椎间盘疾病中，神经根异常放电是由PGE2的刺激引起的。Das等的研究发现，PGE2能够使MMP-3活性提高，加速ECM分解，破坏椎间盘。巨噬细胞抑制因子（MIF）可以通过激活其受体CD74来诱导退变炎性细胞因子的释放，引发炎症反应，导致软骨终板退变；终板周围的炎症可能导致终板变性。此外，在纤维环细胞中，神经生长因子（NGF）能够增加脂质运载蛋白-2的表达，后者通过形成稳定的共价复合物来阻断MMP-9的自降解，从而提高纤维环细胞中MMP-9蛋白的表达水平，增强MMP-9诱导的软骨分解，进而导致IVDD的发生。

代谢途径与IVDD的关系     免疫代谢涉及6种主要代谢途径，包括糖酵解、三羧酸循环、戊糖磷酸途径、脂肪酸氧化、脂肪酸合成和氨基酸代谢。代谢紊乱通过激活炎症反应、氧化应激等过程，导致ECM降解和细胞凋亡，引发IVDD。肥胖和2型糖尿病属于代谢性疾病。胰岛素分泌异常或胰岛素抵抗会导致糖代谢障碍，这是2型糖尿病的主要发病原因。高糖可能通过p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）依赖性氧化应激机制促进髓核细胞凋亡，触发ECM分解代谢途径，抑制其合成代谢活性，从而引起IVDD。肥胖和2型糖尿病是相互关联的，肥胖与胰岛素抵抗相关，是2型糖尿病的主要风险因素之一，并且在该疾病患者中也非常普遍。IVDD是肥胖和2型糖尿病患者的常见并发症，脂肪因子是低度炎症、ECM降解和纤维化的重要促进因素，慢性炎症和脂肪因子浓度失调均可能导致2型糖尿病患者发生IVDD。脂质代谢紊乱可能促进IVDD的发生，其潜在机制复杂。除此之外，抵抗素也是诱发IVDD的危险因素之一。抵抗素的浓度在健康椎间盘中较低，在退变椎间盘中增加。抵抗素通过激活p38MAPK通路来增强大鼠髓核细胞中具有血栓蛋白基序的去整合素和金属蛋白酶（ADAMTS-5）表达。抵抗素可以诱导小鼠椎间盘细胞吸引巨噬细胞，其关键在于抵抗素诱导的趋化因子配体4（CCL4）表达通过激活p38MAPK和p65磷酸化，进而激活核因子-κB（NF-κB）并促进CCL4基因表达来实现的。因此，抵抗素可促进MMPs和炎性介质的表达，并促进巨噬细胞的浸润，从而导致椎间盘退行性病变。

由于髓核组织无血管分布，所以髓核细胞会经历缺氧过程。缺氧诱导因子对于维持椎间盘的完整性而言有着至关重要的作用，它可以调控椎间盘中复杂的代谢系统，而缺氧诱导因子信号通路的失调是退行性连锁反应的早期推动力。无血管环境中有限的营养供应限制了三磷酸腺苷（ATP）的产生，而ATP是细胞得以存活和维持正常功能的重要能量来源。椎间盘微环境中的营养缺乏被认为是椎间盘发生退变的潜在原因之一。髓核细胞的消失和蛋白聚糖含量的减少与椎间盘的退行性变化相关。因此，维持必要的营养水平可以减少椎间盘中髓核细胞和蛋白聚糖的丢失，从而减缓IVDD的发展。

总结与展望

IVDD的病理机制与免疫代谢联系紧密。IVDD是一种慢性退行性病变，其发病原因有多种，与免疫代谢、高龄、肥胖、吸烟、遗传因素等密切相关。免疫代谢与IVDD具有密切关联，例如各种免疫细胞、免疫因子及免疫代谢途径均与IVDD有关，当正常的免疫代谢平衡被打破，可能会诱发免疫代谢疾病，加重IVDD的进程。免疫代谢学作为免疫学与代谢学的交叉领域，揭示了免疫细胞代谢状态对IVDD发生发展的重要影响。免疫细胞如巨噬细胞、肥大细胞、T细胞和B细胞通过释放炎症因子参与椎间盘ECM的降解和炎症反应，进而促进IVDD的进程。此外，代谢紊乱如糖代谢异常、脂质代谢异常等也通过激活炎症反应和氧化应激等途径加速IVDD的发展。免疫细胞、炎症因子在IVDD中发挥着不可忽视的作用，代谢途径也与椎间盘的退变有着密切关联。未来的研究应进一步深入探索免疫代谢在IVDD中的具体机制，特别是免疫细胞与椎间盘细胞之间的相互作用及其分子机制。通过调节免疫细胞的代谢途径和炎症因子的表达，可能为IVDD的治疗提供新的策略。此外，针对肥胖、2型糖尿病等代谢性疾病与IVDD的关联，研究脂肪因子在IVDD中的具体作用机制也具有重要的临床意义。同时，由于椎间盘微环境的特殊性，如无血管分布、缺氧等，探索如何通过改善椎间盘的营养供应和代谢环境来减缓IVDD的发展也是值得深入研究的方向。进一步探究免疫代谢与IVDD的关系，有望为IVDD患者带来更好的治疗效果和生活质量。

来源：中国脊柱脊髓杂志2025年第35卷第6期

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