研究设计

研究方法

研究纳入北京协和医院就诊并于2020年12月31日前注册于中国SLE研究协作组（CSTAR）队列的SLE患者，均符合1997年美国风湿病学会（ACR）修订分类标准或2012年国际狼疮研究临床协作组（SLICC）分类标准，且在随访前至少有1次疾病缓解。

研究通过CSTAR在线数据库收集人口统计学、临床及实验室指标，包括性别、缓解时年龄、病程、缓解时SLE疾病活动指数（SLEDAI-2K）评分、缓解时抗dsDNA抗体状态，以及缓解前SLE相关器官受累情况（皮肤、关节、浆膜、狼疮性肾炎、神经精神狼疮、血液系统受累、肺动脉高压等）。为评估补体水平对复发的预测价值，同步收集诊断时、缓解时及缓解后随访期间（排除复发时）的低补体血症情况，以及缓解至复发/末次随访期间的C3/C4最低值和显著降低情况。规律随访时间>2年或直至首次复发，且随访间隔≤1年；分析中纳入的缓解期数据为规律随访开始时的首次缓解状态。

相关定义

缓解标准（2021年DORIS定义）：①临床SLEDAI（cSLEDAI-2K）=0；②医生总体评估（PGA）<0.5（0-3分）；③血清学指标不限；④患者可接受抗疟药、小剂量糖皮质激素（泼尼松≤5mg/天）和/或稳定剂量的免疫抑制剂（包括生物制剂）治疗。

复发标准：满足以下1项或多项：①cSLEDAI-2K较前次随访升高≥3分；②出现新的SLE临床表现或原有症状加重，导致缓解后重启或增加糖皮质激素、羟氯喹、非甾体抗炎药或免疫抑制剂用量；③PGA评分变化≥1.0分。

低补体血症：C3或C4低于实验室参考范围；C3/C4水平显著较低：缓解至复发或末次随访期间（排除复发时或末次随访数据）C3<0.6655g/L且C4<0.1045g/L。

抗dsDNA阳性：检测值超过实验室参考范围（符合SLICC分类标准）。

研究结果

复发组患者缓解时年龄更小（中位：30.7岁 vs 35.4岁，P<0.001），缓解时抗dsDNA阳性率更高（38.0% vs 21.5%，P=0.001）。两组在性别、缓解时SLEDAI-2K评分、复发/末次随访时糖皮质激素/羟氯喹剂量及免疫抑制剂使用情况上无显著差异。诊断时、缓解时及随访期间的低补体血症发生率在两组间无统计学差异，但复发组中C3/C4水平显著较低的比例显著更高（29.6% vs 8.8%，P<0.001）。

多因素Cox回归显示，年龄较小（HR 0.97，95%CI 0.95-0.99）、缓解时抗dsDNA阳性（HR 1.64，95%CI 1.08-2.51）、C3/C4水平显著较低（HR 2.09，95%CI 1.17-3.73）是独立复发风险因素（图1）。

图1：不同预后因素的无病情加重Kaplan-Meier曲线图

基于多因素分析结果构建列线图，可通过各变量对应分值计算1年、2年、3年复发概率（图2）。内部验证显示，模型C-index为0.654（95%CI 0.601-0.707），校准曲线显示预测与实际复发概率一致性良好（图3）。

图2：预测SLE患者病情加重概率的预后列线图

在各变量轴上找到患者的指标值，向上作垂线以确定该变量对应的评分；将所有变量评分相加得到总分后，在总分轴上向下作垂线至病情加重概率轴，即可得出患者1年、2年及3年的病情加重风险。*P<0.05；**P<0.01

示例：红点患者：C3与C4水平显著较低（赋值=1，对应97分）、抗dsDNA阴性（赋值=0，对应61分）、年龄28岁（对应76分），总分234分，预测1年/2年/3年病情加重概率分别为0.128、0.263、0.349。绿点患者：C3与C4水平正常（赋值=0，对应61分）、抗dsDNA阳性（赋值=1，对应97分）、年龄30岁（对应71分），总分193分，预测1年/2年/3年病情加重概率分别为0.0697、0.148、0.202。

图3：预测SLE患者病情加重的列线图校准曲线

研究讨论和结论

讨论

本研究首次证实，缓解时年龄较小、抗dsDNA阳性及C3/C4水平显著较低是SLE缓解后复发的独立预测因素。此外，本研究首次基于多因素分析构建SLE复发预测列线图，为临床提供可视化风险评估工具。

近年来SLE治疗进展使缓解目标更易实现，本研究首次针对DORIS定义的缓解人群探索复发预测因素，具有重要临床价值。既往研究提示血清C3/C4进行性下降是复发风险因素，本研究进一步发现，尽管各疾病阶段的低补体血症本身并非复发预测因子，但C3/C4水平显著较低（同时低于特定阈值）具有较高的预测特异性（91.2%）和阳性预测值（59.3%），提示临床在缓解期或随访中发现补体显著降低时，需谨慎调整药物剂量，必要时增加剂量以降低复发风险。

此外，本研究发现年龄每增加1岁，患者复发风险降低3%，与既往将年龄作为分类变量的研究结果一致，均提示年轻患者需更密切监测。抗dsDNA抗体作为SLE活动经典标志物，其阳性与复发风险升高一致，印证了既往研究结论。

为动态评估随访期间复发风险，本研究构建的列线图模型虽C-index未达极高水平，但结合校准曲线和Kaplan-Meier无复发曲线可见其具有正向预测价值，且为临床提供了个体化风险评估工具，便于在以缓解为目标的治疗策略中指导决策。

研究局限性包括：单中心数据可能影响结果普适性；研究对象以中国人群为主，缺乏多民族队列验证，遗传、环境等因素可能导致不同人群复发机制差异。未来需扩大样本量并纳入多民族队列进一步验证。

结论

本研究首次探讨DORIS定义的缓解期SLE患者复发预测因素，证实C3/C4水平显著较低、年龄较小及抗dsDNA阳性是关键预测因子，并构建列线图模型用于临床复发风险评估。这些发现有助于临床识别高复发风险的缓解期SLE患者，优化缓解后随访策略及个体化治疗方案。