作者：哈尔滨医科大学附属第四医院麻醉科( 荣雨婷、高月月、张澳、戚思华)；哈尔滨工业大学医学与健康学院( 赵阿阳)

在手术和其他诊疗过程中，常需全身麻醉来减轻疼痛，稳定生命体征，为诊疗提供条件。对于发育期患儿，使用麻醉药是否会引起神经毒性和神经退行性改变，一直是麻醉领域关注的重要问题。动物研究表明，麻醉药会导致发育期大脑的神经细胞凋亡和神经退行性改变。此外，反复或长期暴露于麻醉药可能会导致发育期的大脑出现神经损伤，这被称为麻醉药所致发育期神经毒性( anesthetic-induced developmental neurotoxicity，AIDN)。

然而，AIDN 的发生机制尚不清楚，可能与全身麻醉药去除感觉输入、抑制正常神经网络、减少神经发生和减少神经可塑性所需的营养支持有关；也可能涉及神经细胞死亡机制，包括兴奋性毒性、异常细胞周期、营养因子失调、细胞骨架组装中断以及线粒体功能障碍等。AIDN 发生机制的深入研究不但有助于更好地解释其发生的原因，而且有机会从根本上对围术期患儿提供更有效的脑保护策略。因此，本文对AIDN 的发生机制和发育性神经保护策略进行综述，以期为进一步的研究和临床转化提供参考。

1.引起AIDN 的全身麻醉药

目前大多数观点认为，全身麻醉药通过干扰神经递质的释放发挥麻醉作用。根据作用的受体不同，临床上广泛应用的全身麻醉药主要分为两类:阻断N-甲基-D-天门冬氨酸( N-methyl-D-aspartic acid，NMDA) 受体类，如氯胺酮和氧化亚氮等；增强γ-氨基丁酸( gamma aminobutyric acid，GABA) 受体类，如异氟醚和丙泊酚等。然而这些受体可以通过配体门控离子通道或G 蛋白，对包括突触形成、神经可塑性和神经元存活在内的早期神经发育事件造成影响。因此，发育期患儿暴露于全身麻醉药可能造成神经损伤。

从妊娠的第3 个月到出生后第3年，人脑经历了一个快速生长的时期。此期间的特征包括神经元出现增殖和分化、神经元树突分支增加和突触形成。在神经发生、神经胶质形成和突触形成的爆发过程中，大脑极其脆弱。在此期间，环境一旦对大脑发育产生不良影响，就可能导致长期的功能缺陷。此外，虽然局部麻醉药可能导致发育期神经毒性，但因其主要作用于脊髓和外周神经，与AIDN 定义中提及的脑神经发育损伤有所不同，故本文仅就可能引起AIDN 的全身麻醉药展开叙述。

氯胺酮：氯胺酮是一种NMDA 受体非竞争性拮抗药，被广泛应用于小儿麻醉。氯胺酮阻断NMDA 受体抑制神经元活动，并在未成熟的中枢神经系统中触发异常的神经元凋亡。对出生后7 d 的大鼠多次注射氯胺酮，会引发大规模的神经细胞凋亡，影响以额叶皮质为首的多个主要脑区。对出生5～6 d 的恒河猴静脉输注氯胺酮24 h 后，额叶皮质Ⅱ层和Ⅲ层神经细胞死亡显著增多。对妊娠120 d 的恒河猴进行氯胺酮全身麻醉5 h( 包括麻醉诱导和维持) ，也可以引起新生猴或胎儿神经细胞的凋亡增加。在大鼠模型中，妊娠母体接触氯胺酮会导致子代焦虑和抑郁样行为。

氧化亚氮联合异氟醚：氧化亚氮是一种NMDA受体拮抗药，与吸入性全身麻醉药联合使用可以显著减少引起意识丧失和镇痛所需的麻醉药用量。因此，氧化亚氮和异氟醚蒸气的组合在小儿外科手术中被广泛使用。将出生7 d 的幼鼠暴露于75%氧化亚氮+ 0. 55%异氟醚麻醉下，暴露时间6 和8 h时，均可以观察到大量神经元凋亡，并主要局限在皮层区域。

恒河猴模型中也出现同样的神经毒性效应，出生5 ～ 6 d 的恒河猴暴露于70%氧化亚氮+1. 0%异氟醚8 h 后，额叶皮质、颞回和海马区Caspase-3、银染和荧光Jade C( 退化神经元染色) 阳性细胞数明显增多。

七氟醚：七氟醚是一种挥发性、不可燃和非爆炸性液体，也是应用最为广泛的吸入性麻醉药之一，可用于成年患者和患儿的麻醉诱导和维持。七氟醚可以激活甘氨酸和GABAA受体，并抑制NMDA受体。在体外实验中，七氟醚可诱发大鼠离体海马神经元凋亡。新生大鼠七氟醚重复暴露会加重大鼠青春期的创伤后应激障碍( post-traumatic stress disorder，PTSD) 。此外，小鼠母体接触七氟醚会增加后代癫痫易感性，并增强青少年子代的焦虑和抑郁样行为，可能与七氟醚暴露后，子代皮层中高度有序的抑制性神经元迁移受到干扰有关。

丙泊酚：丙泊酚是高度亲脂性的化合物，凭借其快速起效和快速代谢的优势被广泛应用于临床麻醉，目前已在超过50 个国家和超过75%的外科手术中被用于镇静。丙泊酚不仅被用于小儿外科手术的麻醉诱导和维持，也在患儿重症监护中作为主要的镇静药。由于美国食品药品监督管理局( Food and Drug Administration，FDA) 仅批准丙泊酚应用于出生2 个月以上患儿的麻醉维持以及3 岁以上患儿的麻醉诱导，因此，需警惕超说明书用药的情况。需要注意的是，约1% ～ 2%的孕妇在分娩过程中应用丙泊酚，这也成为新生儿过早暴露丙泊酚的情况之一。

在斑马鱼模型中，丙泊酚对于斑马鱼胚胎具有麻醉效果，同时可以引起胚胎发育延迟。在秀丽隐杆线虫模型中，尽管丙泊酚对秀丽隐杆线虫似乎并不具有麻醉效果，但同样会引起线虫成年后学习记忆能力的下降。在小鼠实验中，对出生5 ～ 7 d的小鼠腹腔注射丙泊酚，结果表明，反复( 而非单次) 丙泊酚暴露导致成年( 出生后3 个月) 小鼠运动学习障碍、新物体识别记忆受损、社交偏好降低、焦虑和强迫样行为增多。

出生6 d 的恒河猴在丙泊酚250～350 μg·kg－1·min－1持续输注5 h 后，神经细胞凋亡和少突胶质细胞死亡增加。在猴子模型中，与胎儿期接触丙泊酚麻醉相比，出生后丙泊酚暴露似乎是针对大脑皮层的神经元，而胎儿期暴露对大脑的尾侧和吻侧区域( 例如小脑、下丘、尾状核、壳核、伏隔核、杏仁核和丘脑) 的影响更大。

2.AIDN 的发生机制

啮齿类动物的大脑会在出生后经历脑生长爆发期，在相当短的时间内( 出生后20 ～ 21 d) 达到成年脑重量的90%～95%。此外，突触发生、血脑屏障建立和免疫细胞成熟等关键发育过程均在脑生长爆发期发生。在突触的发生过程中，不能发展突触接触的神经元将经历程序性细胞死亡，也称为细胞凋亡。至于神经元的发育、迁移、分化和突触发生，主要因素影响有兴奋性神经递质和抑制性神经递质。另外，其他多种细胞死亡途径也参与神经元细胞死亡。

麻醉效应相关的AIDN 发生机制：尽管目前麻醉药的镇静镇痛机制还不完全清楚，但GABA 和NMDA 受体是麻醉药发挥作用的两个重要受体。

( 1) GABA 受体。GABA 受体是中枢神经系统最主要的神经元抑制性受体。然而在突触形成之前，GABA 信号在发育中的神经元网络中很活跃。此时，GABA 受体的激活可以引起发育期神经元去极化。去极化的GABA 有助于神经发生、迁移和提高新生网络的活动。随着神经元的发育，细胞内氯离子水平逐渐降低，GABA 受体开始表现为抑制作用。在GABA 受体表现为兴奋性受体时，麻醉药加速细胞的凋亡过程。当神经元发育到较晚阶段，GABA 受体表现为抑制性受体时，麻醉药引起的神经损伤明显减弱。然而，此时麻醉药引起的学习和记忆的负面影响仍然持续存在。因此，无论是兴奋性受体的长期阻断，还是抑制性受体的持续激活，神经元突触发生的过程中都可能出现受体表达的改变。受体表达的变化可能会影响神经元的敏感性，使其更容易受到有害刺激的影响。

( 2) NMDA 受体。NMDA 受体主要接收兴奋性神经递质谷氨酸，是中枢神经系统中主要的神经元激动受体。在中枢神经系统发育和成年后神经功能调节中，NMDA 受体发挥着不可或缺的作用，它不仅是实现突触可塑性和长时程增强( long-term potentiation，LTP) 的核心调节者，还参与学习和记忆等高级脑功能。1999 年Ikonomidou 等最先利用动物模型研究证实，NMDA 抑制剂能够导致出生7 d幼鼠的神经元细胞死亡及成长后的学习记忆能力下降。也是从该研究开始，全身麻醉药对发育期神经元的神经毒性作用被正式提出。

NMDA 受体是经典麻醉药氯胺酮的作用靶点，氯胺酮对于胚胎期和幼年期神经系统的毒性作用在多项基础研究中被证实，其机制多与NMDA 受体参与引起的细胞凋亡有关。因此，在麻醉药发挥镇静镇痛作用的同时，还可能对处于发育期的神经元造成影响，这种影响在一定程度上难以避免。非麻醉效应相关的AIDN 发生机制麻醉药引起的AIDN 可能是多种机制及信号转导通路共同作用的结果。而在这些机制和信号转导通路中，有很多与麻醉药所引起的麻醉效应无关，而是与这些有机化合物本身的多重生物学效应有关。

( 1) 细胞凋亡。麻醉药可能通过两种途径诱导细胞凋亡: 内在途径和外在途径。外在途径是麻醉药通过直接激活神经元表面的肿瘤坏死因子受体而引起。而内在途径是麻醉药引起细胞内凋亡信号通路发生改变而启动。例如，麻醉药引起的抗凋亡基因Bcl-2 下调、促凋亡基因上调，活性氧簇( reactive oxygen species，ROS) 增加，诱导细胞色素C 从线粒体释放并激活Caspase-3 等途径。

( 2) 氧化应激。氧化平衡是所有神经元维持生命活动的基础，包括神经发生、突触形成、神经元迁移和修剪。因此，脑发育关键阶段的氧化应激被认为是常见神经发育障碍的病理机制。小鼠研究表明，母体的氧化应激水平影响后代的大脑发育( 即神经发生、认知功能) ，并可以通过给怀孕母鼠服用抗氧化剂来改善这些神经发育后果。此外，丙泊酚可在体外诱导脑内皮细胞( bEnd． 3) 的氧化应激。

( 3) 自噬障碍。自噬是一种受调节的降解途径，能够细化结构。形态学变化是发育事件的基本特征，如神经元极化和迁移、轴突寻路、分支收缩以及突触形成。自噬参与建立和维持功能性神经连接。在原代神经元培养中，麻醉药激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白( mammalian target of rapamycin，mTOR) ，破坏突触的形成。mTOR 可以促进合成代谢，抑制自噬。同时，mTOR 抑制药雷帕霉素可以抑制多种麻醉药引起的突触传递功能障碍和线粒体功能变化。

( 4) 线粒体功能障碍。线粒体是真核细胞的能量来源，它不仅为细胞提供维持细胞生长和增殖的能量，还是钙稳态、细胞凋亡、氧化应激和炎症反应的重要调节器。通常，中枢神经系统通过线粒体中的氧化磷酸化消耗约五分之一的身体能量，以保证神经元的发育、形态和功能。因此，功能失调的线粒体导致神经元三磷酸腺苷( adenosine triphosphate，ATP) 缺乏和ROS 积累，这对于神经元功能影响巨大。此外，神经元属于有丝分裂后细胞，这意味着受损的线粒体和积累的ROS 等有害成分无法通过细胞分裂消除。因此，中枢神经系统中的神经元尤其容易受到线粒体功能障碍的影响。此外，麻醉药可以通过激活线粒体未折叠蛋白翻译，引起线粒体功能出现持续的变化。

( 5) 神经胶质细胞损伤。除神经细胞外，星形胶质细胞也是全身麻醉药的重要靶点。星形胶质细胞表面存在多种通道和受体，其中许多是全身麻醉药受体，因此，全身麻醉药不仅抑制神经元兴奋，导致镇静、镇痛和遗忘，而且还直接作用于星形胶质细胞，影响其增殖和凋亡以及其分泌和调节功能。

Zhang 等研究表明，铁死亡相关基因和代谢变化参与异氟醚诱导的星形胶质细胞细胞毒性的病理过程，导致发育早期接受6 h 异氟醚麻醉引起小鼠认知障碍。此外，麻醉药也可以通过影响神经胶质细胞导致轴突髓鞘形成障碍，咪达唑仑影响幼年斑马鱼的少突胶质细胞谱系细胞发育和髓鞘形成。这提示除了神经元本身，还应关注神经系统的其他成分对神经发育的作用。

( 6) 其他。麻醉药引起的神经炎症也被发现是未成熟小鼠神经发育损伤的可能机制。在妊娠小鼠用2%七氟醚处理3 h 后，胚胎小鼠大脑内IL-6mRNA 表达量显著增加，并在出生后表现出学习障碍。另外，抑制RhoA 可以有效减轻丙泊酚诱导的海马区神经元神经损伤和小鼠的行为障碍。抑制rgs-3 基因的表达可以有效抑制丙泊酚引起的秀丽隐杆线虫学习和记忆力的损伤。

RhoA 蛋白属于小G 蛋白超家族的亚家族成员，而rgs 家族是调节G 蛋白受体表达的重要基因。这提示神经元细胞膜具有鸟苷三磷酸( guanosine triphosphate，GTP) 功能的蛋白可能对AIDN 的发生十分重要。因此，AIDN 的发生可能是多种机制共同作用的结果。其中麻醉效应相关的AIDN 发生机制似乎难以避免，因为这种损伤与麻醉药发挥作用同时产生。对于麻醉效应相关的AIDN 的发生机制及临床研究，重点应该放在基因易感性以及特征人群的保护上。非麻醉效应相关的AIDN 发生机制，可能是未来研究和干预的主要方向，适合积极采取多种方法减少与该机制相关的AIDN 的发生。而与麻醉效应相关的AIDN 发生机制相同的是，对于基因易感性和特征人群重点保护同样具有意义。

3.发育期神经保护策略

肌酸：肌酸被认为是一种非必需的营养素，可以机体合成或从正常饮食中获得。哺乳动物身体在肝脏、肾脏和胰腺中产生含有精氨酸、甘氨酸和蛋氨酸的分子，作为肌酸的生物合成原料。肌酸作为细胞活动的能量来源，对人类的早期发育和健康起着至关重要的作用。外源肌酸已被证明可以保护神经元免受氧化损伤。这一特点支持在怀孕期间补充肌酸作为预防中枢神经系统损伤的预防性治疗。动物研究表明，孕期补充肌酸对子代大鼠CA1 神经元的形态和电生理发育有积极的影响，可增加神经元兴奋性。考虑到多数麻醉药对于线粒体能量代谢的影响，肌酸仍是极具潜力的抑制AIDN的保护剂。

氙气：1939 年，人们发现了氙气的麻醉特性。氙气通过非竞争性抑制NMDA 受体发挥其麻醉特性。一般情况下，抑制NMDA 受体的麻醉药大多对神经元有损伤作用，但是氙气有所不同。氙气透过血脑屏障，却并不引起锥体细胞过度表达cfos基因。而c-fos 基因是引起神经毒性的重要基因，它的激活会引起神经损伤。动物研究表明，七氟醚联合应用氙气有效缓解七氟醚单独应用引起的新生大鼠神经元细胞死亡和行为异常。同时，氙气预处理可以有效缓解异氟醚和氧化亚氮引起的新生神经元凋亡。

然而也有研究表明，母体兔怀孕期间标准化剖腹手术的七氟醚麻醉导致新生兔神经行为受损，新生兔大脑的几个区域的神经元数量减少，但氙气的联合给药未能阻止这种效应。目前对氙气的神经保护机制研究较少，多数研究支持氙气的神经保护作用与NMDA 受体抑制有关，但是矛盾的是，氯胺酮、氧化亚氮等NMDA 受体抑制药具有明确的神经毒性。同时，氙气对于发育期神经元的保护机制的研究目前还停留在现象的论证上。

促红细胞生成素：促红细胞生成素( erythropoietin，EPO) 是一种细胞因子，在红细胞生成中起着重要作用。EPO 对减轻不同组织和器官的缺氧－缺血性以及炎症损伤已得到验证。全身麻醉药可抑制机体在缺氧状态下生成EPO，提示EPO 水平的下降可能是麻醉药造成AIDN 的机制之一，外源性补充EPO 可能有效缓解AIDN。后续的动物实验证实了这一观点。EPO 可以通过抑制Toll 样受体及NF-κB 激活，缓解丙泊酚诱导的海马区新生神经元凋亡。同时，EPO 可以减轻异氟醚诱导的发育期大鼠神经功能损伤和学习障碍。EPO 通过PI3K/Akt 和GSK-3β 通路减轻氯胺酮诱导的大鼠皮层神经元凋亡。因此，EPO可能是一种可以有效缓解AIDN 的细胞因子。

右美托咪定：右美托咪定是高选择性α2肾上腺素能受体激动药。右美托咪定的安全性和有效性，以及为患者提供舒适的能力，使其成为临床广泛应用的有效麻醉辅助药物。由于右美托咪定与GABA 或NMDA 受体均无相互作用，在儿科临床和外科手术中广泛应用。Sanders 等将新生大鼠暴露于显著浓度的右美托咪定中，发现单独使用右美托咪定不会增加神经细胞凋亡。当在异氟醚中加入右美托咪定时，接触麻醉药的动物行为认知表现与未接触的动物表现相同。

该研究提出，右美托咪定单独使用不会导致神经细胞凋亡，当与标准临床剂量的挥发性麻醉药联合使用时，可以改善急性神经退行性损伤和后来的神经行为缺陷。在胎儿和新生儿动物模型研究中，越来越多的证据表明，右美托咪定在临床剂量下不会引起神经退行性变化，并且可以改善异氟醚、丙泊酚和氯胺酮等常见麻醉药引起的这些变化，使其成为麻醉神经毒性临床试验中有吸引力的研究药物。

4.小结

麻醉药对胎儿、新生儿、婴幼儿的潜在神经毒性是新生儿麻醉和儿科领域面临的最紧迫问题之一。AIDN 已在实验室中得到证实，很可能与GABA和NMDA 受体有关，还可能与Caspase-3、mTOR 等信号通路有关。然而，目前的麻醉和非麻醉机制参与的发育神经毒性结果主要是基于基础实验数据和神经科学研究。临床医师需要注意可能出现的临床表现，同时思考这些发现背后参与的更加复杂的机制。

本文总结了胚胎时期和幼年时期麻醉暴露可能造成的神经发育风险以及相关机制，并提出发育性神经保护策略，可为后续基础研究和临床实践提供参考。在未来麻醉学研究中，不断克服麻醉和非麻醉机制带来的神经发育风险，研发更为有效的神经保护药物，或可为患者提供更好的治疗和保护，为我国优生优育提供支持。

来源：荣雨婷,高月月,张澳,等.麻醉药所致发育期神经毒性的研究进展[J].临床麻醉学杂志,2025,41(07):755-760.

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)