作者：兰州大学第一医院骨科 阿布都克热木·达吾提
骨质疏松症是老年人常见骨骼疾病，其发生与体内成骨细胞死亡和破骨细胞增殖增加有关，这导致成骨细胞与破骨细胞失衡。细胞内信号通路在调节破骨细胞和成骨细胞活性中至关重要，其中促进破骨细胞募集、活化的通路被活化可能导致骨丢失，而促进成骨细胞募集、活化的通路被活化则有助于骨形成。目前大多数抗骨质疏松症药物集中于抑制骨吸收，随着对骨生物学和信号通路认识的提高，对骨质疏松症的相关信号通路和新药物靶点也有了进一步探索。
Wnt信号通路
Wnt配体与位于细胞表面的低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6（LRP5/6）和卷曲受体（Frizzled）结合，启动信号级联。糖原合成酶激酶（GSK）-3β是Wnt信号通路的关键组分，可被Wnt抑制以稳定β-catenin并激活通路中的后续步骤。研究表明，用氯化锂抑制GSK-3β可增加小鼠骨形成和骨量。β-catenin被激活后易位到细胞核中，与核转录因子T细胞因子/淋巴增强子因子（TCF/LEF）相结合，启动目的基因c-Myc、cyclinD1、基质金属蛋白酶（MMP）等表达，促进成骨细胞分化和增殖。Dickkopf相关蛋白1（DKK1）与LRP5/6的胞外结构域结合，可破坏LRP5/6-Frizzled形成，最终导致Wnt信号转导途径被抑制，使成骨细胞活性降低，并进一步降低骨形成，导致骨质疏松症。Wnt/β-catenin信号通路同样是促进骨髓间充质干细胞（BMSC）向成骨细胞分化的重要信号通路，其通过增加Osterix1表达促进BMSC向成骨细胞分化并抑制其凋亡，还可促进骨保护素（OPG）产生而抑制破骨细胞分化。敲除β-catenin后，可增加破骨细胞数量，增强骨吸收作用，从而减少骨质。
核因子-κB受体活化因子/核因子-κB受体活化因子配体/OPG信号通路
核因子-κB受体活化因子（RANK）/RANK配体（RANKL）/OPG信号通路是调控破骨细胞的主要通路。RANK是RANKL的信号受体，属于肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族分子，可促进一些特异基因表达，有利于促进破骨细胞分化成熟，增加破骨细胞存活时间，激活破骨细胞骨吸收能力。RANKL是肿瘤坏死因子（TNF）超家族成员，主要由成骨细胞和T淋巴细胞分泌的跨膜蛋白组成，在调节破骨细胞分化和活性，参与生理、病理骨重建过程中发挥重要作用。OPG是TNFR家族新成员，主要在成骨细胞和血管细胞中表达。
RANKL与破骨细胞表面的RANK结合，使肿瘤坏死因子受体相关因子（TRAF）-6在破骨细胞中聚集，激活IKK/核因子-κB（NF-κB）、JNK、AP-1、c-Myc、c-Fos和活化T细胞核因子（NFATc1）等基因，促进破骨细胞的分化和功能。激活的NFATc1可促进多种破骨基因表达，如抗酒石酸
骨形态发生蛋白/Smad信号通路
骨形态发生蛋白（BMP）属于转化生长因子β超家族，在骨形成和维持中同样发挥关键作用，是调节骨代谢的多功能生长因子。BMP信号通路由受体Ⅰ和Ⅱ介导，这种相互作用触发了由Smad或丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）介导的信号通路，最终激活对成骨细胞分化和骨形成至关重要的特定靶基因的转录。Smad1、5、8为BMP受体的直接下游效应物，它们与活化的Ⅰ型BMP受体相互作用，受体释放后，磷酸化Smad蛋白可促进Runt相关转录因子（Runx）2的转录表达，Runx2复合物反过来启动其它成骨基因。
Notch信号通路
Notch信号通路在胚胎发育、增殖、分化和稳态方面发挥重要作用。Notch蛋白经蛋白酶水解，使Notch受体胞内结构域（NICD）释放入胞质，并进入细胞核与转录因子CSL结合，形成NICD/CSL转录激活复合体，从而激活靶基因NFATc1，调节细胞、组织、器官的分化和发育。提高骨细胞中NICD1的表达可导致骨吸收减少，有助于骨量增加。当髓系内Notch信号通路被抑制，会抑制破骨细胞活性，进而导致骨吸收减少。在鼠Notch2高内涵筛选模型中，靶向Notch2的抗体表现出逆转骨质疏松症的能力。
单细胞RNA测序表明，随着衰老，骨骼干/祖细胞（SSPC）中的Notch信号通路表达上调。鉴于Notch在SSPC发育中的重要作用，抑制该通路可显著减轻衰老相关的骨骼表型，甚至使骨量超过年轻小鼠的水平。使用小干扰RNA（siRNA）敲低前破骨细胞中Notch2表达可导致NFATc1显著下调，进而抑制破骨细胞分化。同样，敲低小鼠前破骨细胞系RAW264.7细胞中的Notch2表达，可抑制RANKL诱导的破骨细胞形成，而敲低Notch1则无影响。然而，Notch1敲低可增强成骨细胞分化，间接促进破骨细胞生成，这是通过降低OPG/RANKL比率实现的。
Hedgehog信号通路
Hedgehog信号转导途径是高度保守的途径，涉及组织内环境稳定和BMSC的骨生成。该信号通路不仅能独立发挥作用还可与Wnt、BMP和其它信号级联协同作用。Hedgehog通路包括Hedgehog蛋白（Shh）、膜受体Patched（Ptch）、信号转导蛋白Smoothened（Smo），以及融合抑制因子（Sufu）和转录因子
其他信号通路与Hedgehog通路的相互作用也在成骨细胞的增殖和分化中起重要作用。Wnt通路与Hedgehog通路具有协同作用，Wnt信号的调控因子β-catenin和GSK-3β可以分别结合Smo和Ptch1，进而调控Hedgehog通路的激活。此外，Hedgehog还通过反式激活TRAF6和稳定TRAF6蛋白积极调节破骨细胞分化，通过Smo/Gli2/TRAF6信号轴诱导破骨细胞形成，控制破骨细胞分化。研究发现，对年龄相关性骨质疏松症小鼠全身施用Hedgehog激动剂，可以改善骨和血管愈合反应。
MAPK信号通路
MAPK属于苏氨酸/
Janus激酶-信号转导及转录激活因子信号通路
Janus激酶-信号转导及转录激活因子（JAKSTAT）信号通路在骨骼发育方面发挥重要作用。抑制JAK-STAT会导致正常小鼠骨量增加，通过促进成骨细胞功能，还可防止
体外研究表明，调节JAK2-STAT3可能影响骨髓干细胞的功能，从而影响骨骼发育。体外细胞研究表明，抑制JAK可恢复细胞平衡，延迟细胞衰老，并减少细胞中促炎标志物表达。虽然JAK抑制剂用于治疗骨质疏松症的研究有限，但这些药物由于能够抑制炎症、增强成骨细胞活性、促进间充质基质细胞分化并同时降低破骨细胞活性，可能有助于预防骨吸收，在治疗骨质疏松症方面表现出潜力。Wang等的研究发现，柚皮苷通过靶向JAK2-STAT3信号通路，可促进成骨并改善骨质疏松症的发展。
磷脂酰
磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）-蛋白激酶B（Akt）和下游的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)在细胞分化、代谢、存活和增殖中起重要作用。研究表明，PI3K-Akt信号通路选择性地影响成骨细胞和破骨细胞，通过促进成骨细胞增殖、分化和骨形成来抑制骨质疏松症。PI3K-Akt信号通路作用于特定靶基因，如叉头转录因子（FOXO）和GSK-3β，以降低成骨细胞和破骨细胞的氧化损伤。以往研究表明，
NF-κB信号通路
转录因子NF-κB在介导细胞因子的溶骨功能中起关键作用，NF-κB活化会导致破骨细胞生成增加，是导致骨丢失的主要原因。小鼠单核细胞RAW264.7细胞系已被广泛用于研究破骨细胞生成机制，RAW264.7细胞通过刺激RANKL受体激活分化为破骨细胞。NF-κB上调RANKL和其他破骨细胞因子诱导的RANK表达，促进破骨细胞前体分化为TRAP+破骨细胞。RANKL与RANK结合，通过募集TRAF6促进破骨细胞分化，随后激活下游的NF-κB和MAPK信号通路。RANKL介导的NF-κB和MAPK信号通路能激活NFATc1，进一步诱导破骨细胞分化和功能所必需的分子表达，如TRAP、树突状细胞特异性跨膜蛋白、MMP-9、组织蛋白酶K（CTSK）。因此，抑制NFATc1是防止破骨细胞生成的初始方法。Zheng等的研究发现，雪樟醇通过抑制NF-κB信号通路激活来缓解大鼠
总结与展望
骨质疏松症相关信号通路是高度复杂的信号网络，对于该通路的分子机制了解仍不完善，建立信号通路的结构模型、预测信号通路中的关键因子以及研究信号通路中分子相互作用是未来的研究方向。在药物研发方面，可基于相互交织的信号网，利用高通量筛选等技术来发现新的分子靶点，并设计出高效特异性药物。通过深入研究骨质疏松症相关信号通路的作用机制和调控方式，有望开发新的治疗策略，为患者提供更多治疗选择。
来源：国际骨科学杂志2025年5月第46卷第3期
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