作者：南京大学医学院附属鼓楼医院骨科 蔡浛韬
在机体生命全过程中，机体细胞不断受到各种形式的力学刺激，这些刺激能够被细胞感知并转化为生物信号，进而激活细胞内一系列应答反应，最终影响细胞的功能和命运。随着人类对太空和深海等极端环境的探索增加，有关机械应力、磁场力和微重力对生物体健康影响的研究日益引起关注，这些环境因素不仅影响机体整体的生理状态，对骨骼系统稳态也产生重要影响。骨细胞、成骨细胞和破骨细胞是骨骼组织的3种关键细胞类型，在维持骨稳态平衡中发挥重要作用。因此，研究骨组织细胞对不同力学微环境的响应并揭示其分子机制，对于理解和维持骨稳态具有重要意义。
感受机械应力
骨组织细胞感受到机械应力后经历一系列信号转导过程，全过程可分为3个阶段：第一阶段，细胞的各种机械感受器感受细胞外基质中的应力变化，并将其转导至细胞内；第二阶段，细胞内各种次级信号分子响应刺激；第三阶段，在各种信号分子调控下，细胞发生一系列适应性变化，最终影响细胞的行为和功能。
感受器 机械感受器指将外界机械应力输入细胞并转化为生化反应过程的分子实体，已被广泛研究的机械感受器主要有3类：整合素-细胞骨架、机械敏感离子通道以及某些特殊分子蛋白。整合素-细胞骨架是最保守的细胞机械感受器。整合素是分布于细胞膜表面的跨膜糖蛋白受体，具有双重功能：一方面与细胞骨架直接相连，通过细胞骨架的形变将机械刺激传导至细胞核，引起染色质构象变化；另一方面，可以作为信号转导蛋白，与局部黏着斑复合体关联并激活黏着斑激酶（FAK）、丝裂素活化蛋白激酶（MAPK）和核因子-κB（NF-κB）等信号因子，调节细胞反应。机械敏感离子通道是位于细胞膜上的多聚体孔形成蛋白，主要有瞬时受体电位通路（TRPV）4和电通道组分（Piezo）1通路等。机械应力作用于细胞后，机械敏感离子通道被激活，使钙离子（Ca2+）内流，对机械应力的感知具有生物信号放大功能。研究表明，敲除piezo1会抑制成骨细胞和骨细胞受到机械刺激时的Ca2+流入和细胞活性。其他特殊蛋白分子包括G蛋白偶联受体（GPCR）、连接蛋白（Cx）家族和跨膜受体Notch通路等，这些蛋白均能激活下游的信号转导。
信号转导机制 骨组织的机械感受器被激活会触发多通路协同信号网络，主要包括Ca2+和
亚细胞器反应 细胞核、线粒体和内质网均是响应机械刺激的关键细胞器。细胞骨架通过核骨架-细胞骨架连接复合体将机械信号传导至细胞核，引发基因转录变化。线粒体则通过与细胞骨架连接，响应机械刺激，诱导空间重塑，调节自身的融合和裂变。线粒体同时受上述信号通路激活的影响，调节自身代谢。内质网则通过Ca2+外流响应机械刺激，抑制细胞内的物质运输并引发内质网应激。
感受磁场力
目前，细胞感受静态磁场（SMF）的作用机制仍不明确，最广泛接受的假设为磁力引起机械转导。与机械刺激引起信号转导的机制相似，各种感受器感知SMF刺激后激活细胞内信号转导，最终影响基因表达和细胞命运。
感受器 成骨细胞可以通过整合素-细胞骨架感知局部磁力。研究发现，不同程度磁场对细胞整合素的影响不同。0.2T的SMF可促进Raw264.7细胞分化为破骨细胞，并促进整合素β3的基因表达，而16T的SMF可抑制破骨细胞生成并显著下调整合素β3的基因表达。Piezo1是成骨细胞感受磁力的关键蛋白，并在骨形成中起关键作用。成骨细胞暴露于70mT的SMF时，piezo1基因的表达显著升高，且成骨分化显著改善。
信号转导机制 磁场通过Ca2+调节细胞生物效应。成骨细胞暴露于外部磁场后，Ca2+被激活并集中至细胞核,而钙调蛋白抑制剂能显著抑制SMF诱导的成骨细胞分化。此外，TGF-β也参与磁力信号转导。研究表明,SMF可以促进成骨细胞中TGF-β产生，激活下游的MAPK信号通路，调节骨形成和骨稳态。SMF与磁性纳米颗粒结合后，通过Wnt/β-catenin信号通路可增强成骨。此外，还有一些信号转导分子在磁场对细胞的影响中起作用。高静电磁场可以提高成骨细胞碱性磷酸酶（ALP）的水平，促进成骨细胞分化；还可以通过增加PGE2和破骨细胞分化因子NF-κB受体激活蛋白配体（RANKL）的分泌、减少
亚细胞器反应 磁场作用下，细胞核在各种信号通路的作用下发生基因表达改变。线粒体因为活性氧增多，活性降低。但另一些研究发现，微磁场暴露可以促进线粒体自噬，使线粒体恢复活性。总的来说，磁场对细胞的作用机制研究存在矛盾，这可能是由于不同强度和范围的磁场在生物体内能诱导多样性反应。这也提示，目前磁场对细胞影响的研究仍然存在很大空白，如缺乏特异性感受磁场变化的受体或信号通路。
感受微重力
感受器 整合素-细胞骨架仍是细胞对于微重力的重要感受器。成骨细胞暴露于微重力会导致F-肌动蛋白解聚。微重力可以改变细胞骨架结构，也可以抑制机械刺激诱导的F-肌动蛋白丝状重组。GPCR家族、Cx家族、Notch和骨细胞初级纤毛也在细胞感受微重力中发挥作用。微重力下GPCR蛋白家族中的甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）产生减少，而PTHrP减少则会导致小鼠小梁成骨细胞在微重力诱导下发生细胞凋亡。微重力还能导致骨细胞中Cx43蛋白功能被破坏。模拟失重条件下，人骨髓间充质干细胞内的notch基因表达增加。研究表明，初级纤毛可以作为微重力传感器，通过解聚微管来抑制成骨细胞分化。
信号转导机制 Ca2+仍是细胞感受微重力的重要信使。研究表明，在微重力下，细胞的自发钙振荡和胞质钙浓度均增加。微重力可以显著抑制Wnt/β-catenin信号通路，减少β-catenin的核转位和Smad蛋白表达。NF-κB受体激活蛋白（RANK）/RANKL/OPG信号通路是调节骨形成和骨吸收平衡的重要通路，而微重力可以打破该通路的平衡状态。微重力会改变骨环境中的RANKL和OPG水平，并促进破骨细胞活性增强。微重力能显著抑制骨形态发生蛋白（BMP）/Smad通路，包括使BMP2蛋白和mRNA水平降低，Smad1、Smad3、Smad8的磷酸化和进入细胞核均受到抑制。其他多种信号通路也参与微重力感受。例如，微重力可以抑制机械刺激诱导的骨细胞PGE2增加。成骨细胞在太空培养后，早期生长基因如cox-2、c-myc等表达显著减少，进入细胞周期的速度减慢。
亚细胞器反应 微重力会对染色质造成损伤，使异常细胞核增加，最终诱导成骨细胞凋亡。锚定依赖性细胞从其细胞外基质中分离时也会诱导凋亡，这与暴露于微重力后成骨细胞黏着斑减少有关。细胞的线粒体和内质网在微重力下也会发生损害，线粒体蛋白质减少，呼吸链效率降低，氧化应激增加，内质网应激会增加。
总结与展望
总的来说，机械刺激会促进骨细胞和成骨细胞活性，抑制破骨细胞活性，最终导致骨量增加并促进骨形成。微重力则会抑制骨细胞和成骨细胞活性，增强破骨细胞活性，最终导致骨量流失和骨稳态破坏。而磁场对于3种细胞的影响则存在争议，目前有大量相互矛盾的研究结果，这可能由于磁场对细胞的影响与磁场的大小、方向和细胞类型有关。
机械应力、磁场力和微重力在细胞内的信号转导途径存在重叠与相似之处，细胞对这3种外力的响应基本遵循“三步走”的过程：首先通过一系列感受器感知外力，然后激活下游信号转导途径，最终引起包括细胞核在内的亚细胞器反应，影响细胞的形态和功能。尽管这3种力学环境在细胞信号转导上存在共同点，但将其简单理解为相同的细胞响应机制是不合理的。例如，钙激活氯离子通道（Ano1）可以介导破骨细胞对机械刺激的反应，在体内，敲除ano1可明显减弱破骨细胞对机械刺激的反应，但该通路在磁场力和微重力环境下的反应目前未见报道。磁场作用于细胞时，细胞内的铁代谢和氧化应激反应较另两种力学环境变化更明显，而微重力作用于细胞时发生的基因层面改变可以稳定遗传几代。这些线索均提示，不同骨组织细胞对于不同力学环境的响应机制不尽相同。虽然针对经典信号通路的研究可以部分解释细胞在3种力学环境下的变化，但仍需要进一步探索各自的特异响应机制以及不同骨组织细胞感受力学的特殊性。这些研究能为骨相关疾病的治疗和预防提供新方向。
来源：国际骨科学杂志2025年5月第46卷第3期
(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)
