2025血液学转化和创新大会暨第十届上海淋巴细胞疾病学术研讨会于2025年6月27日至29日在上海召开。国内外知名专家学者齐聚上海，聚焦“转化”和“创新”两个关键主题进行广泛交流和合作。上海交通大学医学院附属瑞金医院（以下简称“瑞金医院”）赵维莅教授在大会中以“淋巴瘤的‘暗物质’：从发病机制到治疗策略”为题进行了报告，医脉通特整理如下，以飨读者。

地西他滨相关探索性研究成果催生“暗物质”新探灵感

瑞金医院研究团队提出“细胞内‘暗物质’”的灵感，源于其前期采用地西他滨治疗伴TP53突变弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的探索发现。研究团队首次采用地西他滨联合R-CHOP方案治疗无法耐受强化疗的高危初治患者，并取得了令人鼓舞的疗效：患者的总缓解率从既往的70%提升至80%，患者2年无进展生存率（PFS）和总生存率（OS）分别约达70%和87%。

值得注意的是，通常伴TP53突变患者接受化疗、移植、CAR-T治疗后疗效均较差，为何地西他滨联合免疫化疗方案可为患者带来长期缓解？团队通过对比分析发现，治疗有效患者的外周血CD3+、CD4+、CD8+ T细胞比例及血清γ干扰素水平显著升高，地西他滨能通过调节干扰素应答及T细胞免疫重塑肿瘤微环境。该发现在体外实验中得到证实，当地西他滨处理肿瘤细胞与外周血单个核细胞（PBMC）共培养体系时，可诱导T细胞克隆增殖并逆转免疫抑制状态，而单独作用于肿瘤细胞则无效。

进一步的分子机制研究结果显示，在伴TP53突变DLBCL中，H3K9甲基化的增加可抑制内源性逆转录病毒（ERV）表达，并形成免疫抑制微环境。而动物模型试验表明，地西他滨可通过激活组蛋白甲基化调控通路，促进ERV介导的干扰素通路激活。该作用诱导产生大量微小T细胞克隆，以监测TP53突变克隆演变，从而实现抗肿瘤并抑制复发。基于此，地西他滨联合R-CHOP的方案（6个周期），可使伴TP53突变DLBCL患者在未行移植的情况下获得持久缓解。

淋巴瘤的‘暗物质’：从发病机制到治疗策略

受益于上述研究过程的启发，瑞金医院研究团队聚焦于既往未被充分关注的"暗物质"领域并开展了新的探索，包括基因突变患者药物治疗的核心机制、肿瘤复发耐药现象背后的深层原理等。主要包括以下几点：

第一、细胞骨架蛋白。细胞骨架蛋白通过维持细胞形态结构在抗肿瘤治疗中发挥重要作用。其中隔膜蛋白可形成棒状寡聚体及高阶聚合体，参与调控炎症反应、肿瘤进展等关键生物学过程，其可作为潜在抗肿瘤靶点。此外，与微管蛋白相关的抗体偶联药物也备受关注，相关抑制剂研究为淋巴瘤治疗提供了新思路。

第二、相分离现象（即液液相分离），该过程由溶质浓度依赖性驱动，通过形成无膜生物分子凝聚体调控细胞功能，影响肿瘤的发生发展。研究表明：1）超级增强子可通过相分离形成高效转录凝聚体，转录共激活因子在增强子区域形成的凝聚体可特异性调控细胞的基因表达。2）相分离除影响基因转录外，还参与转录后调控及介导核仁改变。核仁作为典型无膜凝聚体，其多层结构（纤维中心/致密纤维组分/颗粒组分）受细胞代谢状态动态调节，如在急性髓系白血病（AML）中核仁数量异常增加与纤维蛋白高表达相关。

相分离相关的研究非常前沿，瑞金医院研究团队在该领域也取得了突破：在经R-CHOP+X方案治疗缓解后复发的淋巴瘤患者中，团队发现了与耐药复发相关且不依赖于特定分子分型的特殊基因突变。功能基因组学研究表明，该突变基因可通过相分离机制破坏核仁结构，促进DLBCL肿瘤细胞增殖及耐药。值得注意的是，相分离抑制剂可逆转该异常结构并恢复细胞正常功能，证实其作为治疗靶点的可行性。此项工作不仅拓展了"暗物质"研究的思路，更为开展肿瘤耐药的基因研究提供了新的途径。

第三、离子通道。离子通道在多种心血管疾病研究中已被广泛关注，且众多心血管治疗药物属于离子通道抑制剂。研究表明，离子通道亦参与调控肿瘤细胞的增殖、凋亡、免疫逃逸及能量代谢过程。在淋巴瘤领域，离子通道在预后分型、预后评估及疗效预测方面展现出较大的应用潜力，其中钙离子通道在早期（12个月内）复发DLBCL中的作用尤为显著，钙离子通道异常激活后，可引发中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）形成显著上调，导致免疫微环境发生短暂性、突发性的抑制状态，从而促使疾病早期进展。

第四、细胞间通讯。G蛋白偶联受体（GPCR）是细胞间通讯的关键信号蛋白，其可激活EB病毒潜伏膜蛋白（LMP），进而驱动疾病进展。因此，靶向GPCR通路被视作探索EB病毒治疗新策略的潜在方向。

第五、细胞外囊泡。细胞外囊泡已被证实参与诱导肿瘤耐药、免疫逃逸及微环境重塑过程。瑞金医院研究团队在DLBCL患者中发现，胆固醇合成增加、囊泡合成与外排通路激活是疾病晚期复发的核心机制之一。具体表现为，肿瘤来源的细胞外囊泡被巨噬细胞摄取后，可激活NLRP3炎症小体通路，加剧微环境的免疫抑制状态。鉴于巨噬细胞及髓系来源抑制细胞（MDSCs）是免疫治疗中难以攻克的免疫抑制微环境，一种可行的策略是抑制肿瘤细胞的胆固醇合成，从而减少DLBCL来源的细胞外囊泡分泌，重塑肿瘤微环境，最终恢复T细胞的抗肿瘤免疫功能。

最后，关于表观遗传学的修饰，涵盖DNA甲基化、RNA剪接编辑以及蛋白翻译后修饰等，其在淋巴瘤发生发展中扮演重要角色。其中RNA甲基化在外周T细胞淋巴瘤中可能发挥更为关键的作用。在蛋白修饰层面，蛋白乙酰化修饰是重要机制，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂已成为DLBCL的常见治疗策略。此外，组蛋白乳酸化修饰（尤其是H3K18和H4K12位点）被发现与淋巴瘤治疗高度相关。鉴于脂代谢异常在淋巴瘤中的重要性，瑞金医院团队特别关注蛋白的脂修饰，且观察到棕榈酰化修饰可能在淋巴瘤尤其是复发淋巴瘤治疗中发挥重要作用。

赵维莅教授总结到，细胞内“暗物质”的调控与基因调控不同，其可以调控细胞的命运。未来，通过深入探索其背后的规律，有望将相关基础研究成果有效地应用于临床实践。在随后的闭幕致辞中，赵教授回顾了会议十年的发展历程，从首届会议的单一会场到本届涵盖二十多个分会场，高效多元的学术平台逐步搭建，有力推动专家学者跨越领域边界“从淋巴瘤拓展至全血液病领域，从疾病治疗探索延伸至基础研究向临床转化的实践”，促成多学科交叉协作的深度融合。这一切的蜕变凝聚了专家学者对“创新与转化”主题的执着追求，愿这份热爱与执着能够得以永续传承。

专家风采

专家简介

赵维莅 教授

上海交通大学医学院附属瑞金医院

主任医师，教授，博士生导师

国家杰出青年科学基金获得者

教育部长江学者特聘教授

科技部万人计划领军人才

百千万人才工程国家级人选

上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长

上海血液学研究所所长

上海市重中之重临床医学中心主任

国家血液内科专业医疗质量控制中心（筹）共同主任

中华医学会血液学分会副主任委员，淋巴细胞疾病学组组长

中国病理生理学会理事，实验血液学专委会副主任委员

中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会副主任委员

致力于淋巴细胞疾病的临床和基础研究，以通讯/第一作者在《The New England Journal of Medicine 》、《CANCER CELL》、《NATURE GENETICS》、《BLOOD》、《LANCET HAEMATOL》、《SIGNAL TRANSDUCT TARGET THER》、《J HEMATOL ONCOL》等国际权威杂志发表文章110余篇，总影响因子超过1600。以团队带头人获国家科技进步奖创新团队奖，以第一完成人获国家科学技术进步奖二等奖1项、省部级一等奖6项，获国际发明专利2项、国家发明专利16项，主持国家科技部重点研发计划、863 重大项目、国家自然科学基金重点项目等22项。先后荣获 “全国卫生系统先进工作者”、“全国三八红旗手”、中国青年女科学家奖、法国国家医学科学院Charpak-Dubousset奖、EBMT青年领袖奖、吴阶平医药创新奖、谈家桢生命科学奖、上海市科技精英等多项荣誉。

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