作者：程明霞，史思仁，杭州市临平区第一人民医院麻醉科；万海方，浙江中医药大学附属中西医结合医院麻醉手术中心

瑞马唑仑是一种新型的水溶性苯二氮卓类药物，是超短效γ-氨基西酸A 型受体（γ-aminobutyric acid-type A receptor，GBBAAR）激动剂，并通过非特异性组织酯酶代谢为无活性的羧酸代谢产物，具有起效迅速、半衰期短、无蓄积等特点，且代谢不依赖肝肾功能，可被氟马西尼特异性拮抗，对循环、呼吸障碍以及高风险重症患者可能更具优势。目前瑞马唑仑在老年及危重患者中的应用仍处于探索阶段，本文将围绕其在老年及危重患者中的临床应用和研究进展进行综述。

1. 瑞马唑仑的药代动力学和药效学特征

1.1 一般患者药代动力学

瑞马唑仑作为一种新型静脉镇静药物，通过苯二氮卓类结合位点促进GABA 与GABA 受体结合，促进氯离子通道构象发生改变，产生超极化，抑制兴奋性神经元而发挥镇静、麻醉作用。在一项美国志愿者研究中，瑞马唑仑单次给药后的全身清除率与剂量呈线性关系，与咪达唑仑相比，瑞马唑仑清除率更高，稳态分布体积更小，体内平均作用时间更短，代谢产物终末半衰期更短，瑞马唑仑与咪达唑仑相比镇静持续时间更长，中位恢复时间更短。

而在中国的一项Ⅰ期实验中，开展了单次递增剂量（single ascending dose，SAD）和连续输注两种实验方案，在SAD 研究中发现，瑞马唑仑血浆浓度为（400～1 200 ng/mL）即可以达到良好的镇静水平，单次给药后的半衰期为（34.1±8.1）~（59.8±20.5）min，明显短于咪达唑仑。

0.05 mg/kg 瑞马唑仑即可观察到镇静作用，≥0.075 mg/kg 瑞马唑仑注射后1～2 min 达到峰值，镇静更快，效果更好，0.075～0.4 mg/kg 瑞马唑仑与咪达唑仑在起效时间及恢复时间无明显差异，0.2 mg/（kg·h）瑞马唑仑诱导剂量和1 mg/（kg·h）的维持剂量即可达到安全高效的全麻疗效且镇静效果更好，但该研究结果与Antonik 等的研究不一致，需进一步验证。

1.2 老年患者药代动力学及药效学

人口老龄化是全球面临的严峻形势，随着年龄的增加，老年患者各器官组织均伴有不同程度的衰退，药物代谢速度变慢，麻醉诱导期常发生剧烈的血流动力学变化，同时易发生苏醒延迟。Chae 等对比了瑞马唑仑在年龄＜65 岁和≥65 岁全麻诱导期变化，老年患者更易意识消失（loss of consciousness，LOC）和呼吸抑制（respiratory depression，RD），LOC 的半数有效量（ED50）和RD 的ED50 之间的差异和年龄呈负相关；不同年龄组最佳诱导剂量分别为＜40 岁（0.25～0.33 mg/kg），60～80 岁（0.19～0.25 mg/kg），＞80 岁（0.14～0.19 mg/kg），平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）最大下降程度与单次给药剂量相关（r=0.386，P＜0.001），MAP降低最大发生于静注后180 s，最高降幅达27.8%，心率未发生显著变化。

国内学者在年龄≥80岁的患者中证实，瑞马唑仑诱导期BIS≤65 的ED50/ED90/ED95分别为0.148/0.160/0.163 mg/kg。在另一项药效模型实验中，对于ASAⅠ/Ⅱ和ASAⅢ级患者采取瑞马唑仑诱导剂量和维持剂量，术后镇静维持。24 h 后对ASAⅢ级患者采取相同诱导剂量和两种递减维持方案（A 组1 mg/（kg·h），术后镇静0.25 mg/（kg·h），B 组0.5 mg/（kg·h），术后镇静0.125 mg/（kg·h），证实瑞马唑仑在一般人群及高危人群全身麻醉和术后镇静的方案中均是安全有效的，对于ASAⅢ级或高危患者，可能会导致过度镇静，但“过度镇静”（BIS＜20）的患者比例可以忽略不计，可考虑使用较低剂量，该研究还发现相比于一般患者，超重和肥胖受试者达到效应室平衡浓度的速度更快。

2. 瑞马唑仑的安全性

2.1 脑电图影响

目前临床认为，围术期脑电爆发抑制反应麻醉深度过深，其发生及持续时间与老年患者不良预后相关。既往研究表明苯二氮卓类如咪达唑仑诱导的麻醉中未观察到爆发性抑制。在一项Ⅰ期试验中，瑞马唑仑输注期间脑电图变化以β 频带的初始增加和δ 频带的后期增加为特征，在持续滴注过程中未观察到脑电图爆发抑制模式。

2.2 心电图影响

老年患者的心脏功能随年龄增加逐步退变，表现为心室壁肥厚、心肌纤维化加重，心脏传导纤维密度和窦房结细胞数量减少，心律失常发生率增加。QT 间期显著延长易导致恶性心律失常，包括尖端扭转型室性心动过速。自2023 年7 月31 日起，国家药监局在《E14：非抗心律失常药物致QT/QTc 间期延长及潜在致心律失常作用的临床评价》中表明，当ΔΔQTc 值的95%置信区间单侧上限不超过10 ms 时，则该药与安慰剂相比对QTc 的影响为阴性，心电图QT 间期目前被认为是药物开发的重要研究指标。

在一项Ⅰ期试验中，咪达唑仑和高剂量瑞马唑仑组的QTcB 间隔均有延长，14 名受试者（咪达唑仑22%，瑞马唑仑19%）的QTcB 延长30 ms，给药后QTcB 为450 ms，考虑与心率变化相关，无明显临床意义，表明瑞马唑仑对QTc（按心率校正的QT 期间）间期无显著影响。在另一项研究中，对比瑞马唑仑和咪达唑仑、安慰剂在治疗剂量（瑞马唑仑10 mg，咪达唑仑2.5 mg）和超治疗剂量（瑞马唑仑20 mg，咪达唑仑7.5 mg）使用时血浆药物浓度和心电图变化，并同时对比血浆浓度稳定（1.9μg/mL 和1.0 μg/mL）时的心电图，发现两种药物均在30 s 内心率增加10～20 bpm，与Antonik 等研究结果一致，持续5～10 min，给药后30～60 min 消失。

经个体QT 矫正法（QTcI）校正后，最大△△QTcI 在给药后30 s 出现，瑞马唑仑（10 mg 的QTcI 为7.2ms，20 mg 的QTcT 为10.4 ms）和咪达唑仑（7.5 mg 的QTcI 为8.2 ms），经安慰剂校正后QTcI（△△QTcI）均超过基线10 ms。静注2 min 心率呈稳定趋势后，瑞马唑仑和咪达唑仑组各时间点△△QTcI 两侧90%边界＜10 ms。当瑞马唑仑血药浓度稳定在2.0 μg/mL 时，未产生具有临床意义的QTc 延长，表明在第一项研究中观察到的对QTc 的影响可能与给药初期心率大幅快速增加时QT-RR 迟滞效应有关，证实瑞马唑仑对心脏复极QTc 不产生延长作用。

2.3 呼吸系统影响

随年龄的增加，胸壁僵硬可导致肺活动受限，呼吸作功增加，同时大小气道改变可引起肺静态顺应性、残气量增加，肺活量降低，表现为老年患者呼吸功能减退。在一项多中心的老年患者（≥65 岁）胃镜检查研究中发现，0.2 mg/kg 瑞马唑仑与1.5 mg/kg 丙泊酚相比，两组镇静成功率无明显差异，但瑞马唑仑组呼吸抑制发生率显著降低，SPO2为75%～89%和＜75%的患者显著减少，低氧患者需采取抬下颌改善缺氧率较低，需面罩通气发生率较低，该研究还发现瑞马唑仑仅降低身体质量指数（body mass index，BMI）为18～24 kg/m2患者呼吸抑制率发生率，对BMI 24～30 kg/m2肥胖患者无优势。

但另一项年龄≥65岁老年肥胖患者（BMI 30～40 kg/m2）胃镜检查研究中，与1.5 mg/kg丙泊酚相比，0.15 mg/kg瑞马唑仑给药后1 min 和3 min，SPO2较高，低氧血症发生率较低。这项针对老年肥胖患者的研究结果与Hu 等的研究不完全一致。葛倩等的研究也证实，瑞马唑仑可以降低呼吸抑制发生率，呼吸抑制发生率在不同剂量（0.2 mg/kg、0.3 mg/kg、0.4 mg/kg）间无明显差异。

2.4 认知功能影响

认知功能损害在是老年患者围术期常见并发症，可导致患者住院时间延长且与死亡率直接相关。瑞马唑仑作为一种新型的苯二氮卓类药物，其对认知功能的影响还处于探索阶段。

2.4.1 动物模型中的应用

在一项关于老年大鼠持续输注模型的动物研究中发现，与咪达唑仑相比，瑞马唑仑能促进老年大鼠海马Bcl-2、NOS 蛋白表达，抑制神经元凋亡，对大鼠认知功能无明显影响，Bcl-2 具有维持和保护细胞膜结构稳定的作用，NOS 蛋白可提高学习记忆能力，可能是参与学习记忆机制的关键酶。而在另一项研究中，通过构建大鼠局灶性短暂性脑缺血-再灌注（ischemia-reperfusion，I/R）损伤的大脑中动脉闭塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）模型，并在缺血2 h 后按梯度注射瑞马唑仑（5、10、20 mg/kg），证实瑞玛唑仑能有效改善I/R 损伤后的神经功能障碍，减少梗死体积，减轻皮层神经元损伤，可能是通过抑制NLRP3（NLR family pyrin domain containing protein 3）炎症因子表达和释放减少的细胞焦亡发挥对I/R损伤的脑保护作用。

2.4.2 临床麻醉中的应用

吴宣等对比了老年患者腹腔镜术后1、3、7 d 简易精神状态检查量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）得分和术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction，POCD）发生率，结果表明瑞马唑仑不增加术后谵妄发生率。老年衰弱患者常发生意外跌伤、骨折等情况,既往研究表明，老年患者髋部手术后认知功能障碍发生率可达35％～65％。相比于咪达唑仑，瑞马唑仑可降低老年患者髋部手术术后认知功能障碍及躁动发生率（P<0.05），两组术后12 h、1 d 的MMSE 评分均低于术前，但瑞马唑仑组评分较高。

既往研究证实S100β 和IL-6 浓度与谵妄严重程度及发生率相关，与谵妄恢复程度呈负相关。陈琴琴等研究证实，与丙泊酚相比，瑞马唑仑在老年患者鼻内镜术中降压后的区域脑氧饱和度（rcSO2）显著增高（P＜0.05），最大降幅显著减小（P＜0.05），拔管即刻和术后1 h 的S100β 浓度显著降低（P＜0.05），拔管即刻的IL-6 浓度显著降低（P＜0.05），瑞马唑仑在一定程度上改善了老年患者的脑氧饱和度，但对术后认知功能障碍的发生无影响。

2.5 核心温度影响

老年患者围术期体温保护至关重要，不仅会对凝血系统造成影响，增加心脑血管意外风险，同时会导致苏醒延迟。在一项模拟兔子低温的动物实验中，相比于生理盐水，瑞马唑仑可显著降低兔子颤抖期间的核心温度变化。而在瑞马唑仑给药后给予0.01 mg/kg 氟马西尼，瑞马唑仑对核心温度的保护作用即被消除，考虑瑞马唑仑的体温保护作用是通过GABA 途径实现的，对于预防接受手术或改善低体温患者颤抖可发挥作用。

相比于丙泊酚，瑞马唑仑诱导后核心温度更高，考虑可能与瑞马唑仑组血管收缩起效时间更快，血管收缩阈值更高相关。相比于七氟烷，瑞马唑仑可以降低妇科腹腔镜手术围术期低温和术后颤抖发生率。

2.6 炎症系统影响

长期以来关于麻醉药物对免疫系统的影响一直是研究的热点。既往关于苯二氮卓类的相关研究表明其对免疫系统的影响可能是由于抑制了N-甲酰基-亮氨酰-苯丙氨酸（fMLP）诱导的人中性粒细胞趋化和超氧产生。

郭小丽等在脓毒症小鼠动物模型中发现，8 mg/kg 瑞马唑仑可显著降低IL -6、TNF -α、IL -1β 和丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平、海马神经元凋亡指数、和核因子κB 轻链增强剂激活B 细胞P65（Ac-NF-κBp65）、Ac-Foxo1/Foxo1 比值、胞核NF-κB p65 蛋白水平，而当给予Sirtl 抑制剂（EX527），抗炎作用明显减弱，证实瑞马唑仑可降低脓毒症小鼠死亡率，具有维持血脑屏障完整性、抑制神经炎症和氧化应激，减少神经元凋亡，发挥脑损伤保护作用，作用机制可能与激活Sirtl/Foxo1 通路，抑制NF-κB 活化有关。还有研究表明，瑞马唑仑可通过抑制活化的NF-κB 信号通路和p50和p65 的磷酸化而达到减轻巨噬细胞介导的炎症，降低心肌缺血/再灌注损伤。

另一项研究表明，瑞马唑仑可以改善肾纤维化小鼠的肾功能障碍，抑制胶原沉积，减少炎症因子IL-1β、IL-6 和TGF-β1 水平，减弱髓系成纤维细胞活化，并阻止巨噬细胞向肌成纤维细胞转变，考虑是通过苯二氮卓类受体发挥肾保护作用。李亚琦等在乳腺癌手术中表明，瑞马唑仑和丙泊酚均可降低术后CD3+、CD4+、NK 细胞水平和CD4+/CD8+比值，但瑞马唑仑组术后24 h 的CD3+、CD4+、NK 细胞水平和CD4+/CD8+比值较高（P＜0.05），表明瑞马唑仑对于乳腺癌根治术患者细胞免疫的抑制作用小于丙泊酚。

3. 瑞马唑仑在老年患者临床中的应用

3.1 程序性镇静

在一项Ⅲ期试验中，对比了瑞马唑仑、咪达唑仑和安慰剂在ASAⅢ/Ⅳ级患者结肠镜检查中的应用，研究开始给予芬太尼50 μg，瑞马唑仑/安慰剂（初始剂量2.5～5mg/安慰剂量1.25～2.5mg），咪达唑仑组（初始剂量1.0 mg/安慰剂量0.5 mg），结果显示瑞马唑仑镇静效果更好（瑞马唑仑87.1%，安慰剂0.0%，咪达唑仑13.3%），平均使用剂量为7.5 mg，抢救性给药次数较少（9.7%），从第一次试验药物开始到结肠镜检查的平均间隔时间更短（8.0±7.76）min，恢复警觉时间最短，且瑞马唑仑和咪达唑仑对芬太尼的需求量较低，证实瑞马唑仑在高风险老年患者结肠镜检查中的应用是安全有效的。钱等在老年眼科手术患者研究发现，瑞马唑仑复合舒芬太尼时抑制鼻咽通气道置入反应的ED50 为0.193 mg/kg，ED95 为0.209 mg/kg。

3.2 椎管内麻醉

老年患者常合并多种疾病，在骨科手术中，椎管内麻醉是老年患者优先选择。骨科术后躁动可导致术后假体脱位、导管脱出等风险。Deng等将年龄≥70 岁且术后出现激动性谵妄的75 例老年患者纳入研究，根据RASS 评分进行剂量滴定，研究表明，两组患者躁动消退时间无差异，但瑞马唑仑更快达到目标镇静水平目标镇静持续时间更长，低血压发生率低，但谵妄消退时间延长，过度镇静率更高。

胡辉等表明瑞马唑仑在老年全髋置换术腰硬联合时镇静效果最好，不良反应最少。还有研究表明，瑞马唑仑用于老年患者椎管内麻醉程序性镇静的ED50为0.228mg（/ kg·h），ED95为0.279 mg（/ kg·h），在该剂量范围内不良事件发生率较低。

3.3 全身麻醉

研究表明，术中平均动脉血压低于60～70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或收缩压低于100mmHg 与心肌损伤、急性肾损伤和死亡有关。随着衰弱程度增加，老年危重患者常合并多种疾病，主动脉及周围血管管壁增厚，硬度增加，对血流的阻抗增加，全麻诱导期常发生剧烈的循环波动，是老年麻醉管理最重要的挑战。

在一项患者平均年龄84 岁且ASAⅣ级的严重主动脉狭窄全麻手术中，诱导期给予0.13 mg/kg 瑞玛唑仑，14 例（70%）患者在气管插管前使用了升压药，且LOC 时间为80 s（69～86 s），较之前研究明显缩短（97～102 s），MAP 在LOC 之后的120～180 s 内显著下降，气管插管后立即恢复，无显著不良事件发生。

Doi 等证实，在ASAⅢ级高危患者全麻中，两种诱导方案分别为A组6mg（/ kg·h）、B组12mg（/ kg·h）同样安全有效，平均诱导剂量（A 组0.16 mg/kg，B 组0.27 mg/kg）没有剂量依赖性血压降低，B 组LOC 时间明显缩短（81.7 s vs 97.2 s），维持剂量相似0.56 mg/（kg·h） vs 0.57 mg/（kg·h），显著低于ASAⅠ级和ASAⅡ级患者0.99 mg/（kg·h）。

Chen 等在非心脏手术的老年高血压患者全麻中，随机分为瑞马唑仑（RL组0.2 mg/kg，RH 组0.3 mg/kg）和依托咪酯组（E 组0.3 mg/kg），结果表明E 组和RL 组的血流动力学波动（△MAP）明显低于RH 组[分别为（17.02±5.16）、（15.94±5.48）和（19.72±4.65），P<0.05]。RL 组和RH组之间的△MAP 差异无统计学意义，但E 组和RL组患者的低血压发生率和麻黄碱剂量显著降低（P<0.05），三组在心率方面无显著差异，与Doi 等研究结果不一致，需进一步证实。Qu 等表明在虚弱（CFS 评分≥4）和非虚弱的老年患者中，瑞马唑仑抑制气管插管反应的ED95 分别为0.297 mg/kg 和0.331 mg/kg，这一诱导剂量明显高于以上研究，可能原因为研究对象平均年龄较小导致。

4. 小结与展望

随着老龄化发展及医学技术的不断进步，围术期麻醉管理更趋向于围术期医学转变，带给麻醉人员的挑战随之增加。老年及危重患者多处于衰弱状态，对麻醉耐受性下降，是术后死亡率增加的独立危险因素。瑞马唑仑作为一种新型的苯二氮卓类药物，不通过肝肾代谢。目前多项临床研究均表明其起效、代谢快，镇静满意度高，对循环、呼吸抑制轻，恢复质量良好，未发生严重不良事件，且可被氟马西尼特异性拮抗，在老年患者中的应用具有较大的前景。

目前关于瑞马唑仑的研究多集中在短小手术及程序性镇静中，长时间及危重患者手术中的应用仍处于探索阶段，对老年危重患者及肿瘤患者并发症及长期生存率的影响都应该列入后续的研究计划中，为其在危重患者中的应用提供更加清晰和确定的指导意见，对于老年危重患者精准化医疗的实施提供更多可能。

来源：程明霞,史思仁,万海方.瑞马唑仑在老年患者麻醉中的应用进展[J].浙江中西医结合杂志,2025,35(05):490-494.

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)