作者：王佳敏，山西医科大学口腔医学院：安韡，陈文革，山西医科大学附属山西省人民医院

近年来，放射治疗已成为头颈癌(head and neck cancer，HNC)患者重要的辅助治疗方法，但几乎所有接受口腔癌、口咽癌和鼻咽癌放射治疗的患者在治疗期间及治疗后，都会出现不同程度的口腔黏膜炎。放射性口腔黏膜炎(radiotherapy-induced oral mucositis，RIOM) 是指放射治疗后发生在口腔黏膜的炎症性糜烂或溃疡，伴有疼痛，患者的生存质量随之降低，影响治疗时间及疗程。

当放疗剂量>10 Gy时，黏膜出现红斑，这是黏膜下层变薄和血管扩张水肿，产生炎症的结果。随着放疗进展，在累积剂量达30 Gy 以上时，黏膜发生脱皮、溃疡，表面覆盖黄色伪膜，常伴有出血，同时并发剧烈疼痛、吞咽困难等症状，通常在放疗结束后，溃疡持续2~3 周，严重者可能延续至5~7 周。

RIOM 是一个复杂的过程，不仅包括上皮细胞损伤，还涉及黏膜下内皮及结缔组织改变。Sonis根据其病理学改变，将RIOM 分为5 个阶段。

①起始阶段：放疗后迅速引发DNA 断裂、非DNA 损伤及活性氧(reactive oxygen species，ROS)生成，导致上皮基底细胞和黏膜下层细胞损伤。

②原发性损伤：DNA损伤和ROS 释放后，激活核因子κB(NF-κB)和p53等炎症通路：同时，ROS 聚集，激活C-Jun 氨基末端激酶，进而上调核转录因子红系2 相关因子2(Nrf2)表达。

NF-κB 通过释放促炎细胞因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素1β(IL-1β)和白细胞介素6(IL-6)等，加剧上皮基底细胞、结缔组织和内皮细胞损害。

③信号放大：促炎细胞因子不仅直接损伤组织，还提供正反馈回路，激活其他细胞中的NF-κB 通路，放大细胞凋亡信号。

④溃疡：放射剂量累计达30 Gy 后，上皮完整性被破坏，同时伴有极度疼痛。此时细菌定植于损伤表面，不仅通过释放产物加剧组织损伤，同时增加了继发感染的风险。

⑤愈合：放射治疗后2~3 周，在细胞外基质和间充质的作用下，上皮发生迁移、增殖和分化。目前对于RIOM 的治疗以预防和对症治疗为主，包括预防感染、控制炎症、缓解疼痛及促进组织愈合。通过对RIOM 发病机制的不断了解，最近已探索出针对RIOM 的一系列靶点通路，对这些目标靶点进行干预，有利于防治RIOM。

1. DNA 损伤修复通路

电离辐射会直接引起DNA 损伤，从而激活下游信号转导途径，因此修复和减少断裂的DNA 尤其重要。

1.1 含硫醇化合物

氨磷汀(amifostine，AMF)是一种有机自由基清除剂前药，在碱性磷酸酶作用下，被激活为游离的巯基代谢物WR-1065。WR-1065 阻止氧与DNA 相互作用，并提供氢原子修复DNA 损伤，从而减少放疗后正常组织的DNA 断裂，同时抑制癌细胞的DNA修复。

一项多中心随机对照试验表明，鼻咽癌患者在放疗期间，静脉注射400 mg/d，5 d/周的AMF，黏膜炎发生率为79.1%，较对照组(96.8%)显著降低。Gu 等的meta 分析表明，AMF 可降低3~4 级重度黏膜炎的发生风险。但使用AMF 会出现可逆性低血压、恶心、呕吐等不良反应，这限制了AMF 的应用。

为降低AMF 的毒性反应并保持足够的疗效，一系列修饰性小多半胱氨酸肽以及一种含有氨磷汀活性硫醇代谢物(CPh-1014)的热凝胶已经在小鼠体内模型中证实具有良好的疗效及安全性，未来需要更多的临床试验验证其作用。二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide，DMSO)是一种含硫有机化合物。在小鼠放射损伤模型发现，DMSO可通过促进DNA 双链断裂修复，减少舌上皮干细胞和祖细胞损失，发挥辐射防护作用。DMSO 的疗效高、毒性低，在防治RIOM 方面具有巨大前景。

1.2 褪黑素

褪黑素是一种天然激素，能够诱导DNA 修复。大鼠放疗模型发现，褪黑素凝胶通过对干细胞保护、减少DNA 降解、预防线粒体损伤等机制，抑制RIOM的发生。研究表明，20 mg 的褪黑素能延缓RIOM 的发作和减轻疼痛感觉。此外，Lozano 等使用500 mg 大剂量褪黑素漱口水(10 mL/次，5 次/d)，预防和缩短了重度黏膜炎的发生率及持续时间。

2. 阻断氧化应激通路

在RIOM 的发生、发展过程中，氧化应激的逐级放大是溃疡发生的主要原因。

目前对氧化应激通路的药物研究主要集中在NF-κB 通路、转化生长因子β (TGF-β) 通路以及Nrf2 通路。

2.1 NF-κB 通路

NF-κB 通路的级联放大是RIOM 发生、发展的关键环节，高表达的NF-κB 与黏膜炎的预后相关，降低其表达可有效减少炎症。沙利度胺是合成的谷氨酸衍生物，可抑制NF-κB 活化。一项多中心随机对照试验证明，口服沙利度胺75 mg/d 可降低同期放化疗鼻咽癌患者RIOM 的发生率和严重程度。西地那非是一种磷酸二酯酶5 抑制剂，通过抑制NF-κB 与细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)信号通路，减轻电离辐射造成的炎症和氧化应激反应，减少黏膜细胞凋亡。

40 mg·kg-1·d-1 西地那非能明显降低丙二醛、一氧化氮、IL-1β、IL-6 和TNF-α 水平，并显著改善高剂量辐射后的黏膜结构。舒马曲坦常规用于治疗偏头痛发作或丛集性头痛，具有抗炎特性。低剂量舒马曲坦通过抑制NF-kB 和ERK 磷酸化，防止TNF-α 和ROS 释放，缓解辐射诱导的大鼠口腔黏膜炎。

2.2 TGF-β 通路

TGF-β 通过多种途径抑制上皮细胞生长且刺激细胞凋亡，TGF-β 的活化在很大程度上也是辐射诱导的口腔黏膜炎的诱因。谷氨酰胺是人体最丰富的非必需氨基酸，通过降低唾液TGF-β1 水平，调节炎症反应，促进RIOM 的伤口愈合。

一项纳入60 例同期放化疗的口咽癌和喉癌患者的随机对照试验发现，放疗前口服10 g 谷氨酰胺，可以显著降低RIOM 的发生率和严重程度。Smads 蛋白家族用于调控TGF-β 信号通路的平衡，其中高表达重组Smad7蛋白的转基因小鼠在放疗后，可减弱TGF-β 的信号传导，降低上皮-间充质转化，缓解RIOM 的发生。在局部使用重组Smad7 凝胶后，对调强放射诱导的犬口腔黏膜炎的治疗效果明显。此外，氯化锂可减弱电离辐射后TGF-β 信号的过度激活，从而减少口腔黏膜的纤维化和瘢痕形成。

2.3 Nrf2 通路

Nrf2 在皮肤伤口修复过程中保护细胞免受氧化应激，具有预防辐射诱导的黏膜炎发展的潜力。角质细胞生长因子(keratinocyte growth factor，KGF)对不同类型的上皮细胞具有强大的细胞保护作用，Nrf2 是其作用的新靶标。帕利弗明(Palifermin)，即重组人KGF，可诱导上皮细胞增殖和分化，同时具有抗凋亡、抗氧化和抗炎作用。

帕利弗明主要作用于RIOM早期阶段，通过促进基底细胞增殖，减轻电离辐射导致的黏膜变薄。Le 等发现，以每周180 μg/kg的剂量快速静脉注射帕利弗明，持续8 周，可显著降低重度RIOM 的发生率。但由于帕利弗明可能会促进肿瘤细胞生长，以及可能导致味觉改变等不良反应，未来需要更多的研究证实帕利弗明的临床意义。依达拉奉是一种有效的抗氧化剂，现用于治疗肌萎缩侧索硬化症。它可阻止NF-κB 从细胞质转移到细胞核，同时促进Nrf2 的表达。

动物实验证明，接受单次高剂量X 射线治疗的小鼠，使用依达拉奉后，口腔黏膜炎的严重程度降低。

3. 炎性细胞因子调控

炎性细胞因子中促炎细胞因子IFN-γ、TNF-α、IL-2 和IL-6 的含量与RIOM 严重程度呈正相关，而IL-4、IL-10 的含量与RIOM 严重程度呈负相关。因此，调控促炎细胞因子对控制RIOM 具有积极作用。苄达明是一种通过减少促炎因子TNF-α 和IL-1β 的产生而发挥抗炎作用的非甾体类抗炎药。MASCC/ISOO 指南推荐使用苄达明漱口水预防接受中等剂量(<50 Gy)放射治疗的头颈癌患者RIOM 的发生。

此外，在放射剂量>50 Gy 时，0.15%苄达明漱口水可降低3 级黏膜炎发生率。瑞巴匹特因其抗自由基及抑制促炎因子产生等作用，对防治RIOM 有效。Chaitanya 等发现，瑞巴匹特能有效延缓放化疗诱导的RIOM，减轻RIOM 的严重程度及疼痛强度。维生素E 是一类必需的脂溶性营养素，包括生育酚(饱和)和生育三烯酚(不饱和)，具有清除自由基、抗炎和保护细胞作用，其中生育三烯酚被证明通过抑制TNF-α、IL-6、IL-8 表达以及NF-κB 信号传导而减少炎症反应，发挥辐射防护作用。

在放疗前4 h 及放疗后10 天内每天肌注40 mg/kg 维生素E，至照射后第10 天，放疗+维生素E 组的黏膜炎评分显著低于放疗组，表明维生素E 可以延缓RIOM 的发生并降低其严重程度。另外有研究发现，己酮可可碱(一种抗氧化和抗炎黄嘌呤衍生物)和维生素E 联合应用，可降低RIOM 的严重程度和持续时间。维生素D 具有强大的抗氧化能力，可上调抗氧化因子的表达，抑制促炎细胞因子产生。

Bakr 等发现，在放疗完成后6 周，局部外用维生素D 凝胶，黏膜炎保持在1~2 级的概率为33.3%： 而外用凝胶与常规治疗联合应用组为60%：对照组与试验组疼痛评分差异有统计学意义，证明局部外用维生素D凝胶可降低RIOM 的严重程度和疼痛感觉。可乐定可降低促炎细胞因子的表达并上调抗炎细胞因子的产生。一项多中心RCT发现，与安慰剂(60%)相比，局部使用50 μg 或100 μg 新型可乐定口颊贴片治疗，发生重度黏膜炎的比例(45%)明显降低。

4. 口腔微生物群管理

天然菌群为健康黏膜提供保护，放射治疗可破坏此菌群平衡。补充益生菌能增强患者的免疫反应，改变菌群结构，从而降低口腔黏膜炎的严重程度。克劳芽孢杆菌UBBC-07 孢子能延缓RIOM 发生，缩短RIOM 持续时间，同时影响RIOM 的严重程度。与生理盐水(36.45%)相比，使用合生元漱口水，重度黏膜炎的发生率为11.59%，显著降低了接受放疗的头颈癌患者口腔黏膜炎的严重程度。

最近的高通量测序数据显示，唾液链球菌K12在放疗过程中对机会性病原体的生长具有一定的遏制作用但有利于口腔共生菌富集。在接受单次28Gy 辐射的小鼠模型中发现，唾液链球菌K12 通过抑制口腔厌氧菌改善小鼠辐射诱导的RIOM，表现为溃疡减小、基底层上皮细胞增多和黏膜厚度增加、上皮增殖增加以及细胞凋亡减弱。

同时，一项临床试验发现，与服用安慰剂的患者相比，服用唾液链球菌K12 润喉糖的患者3~4 级RIOM 发生率明显降低(36.6% ∶ 54.2%)，同时黏膜炎持续时间明显缩短(8.9 d ∶ 18.3 d)。

5. 上皮增殖和黏膜修复重度

RIOM 表现为上皮完整性遭到破坏和黏膜修复能力下降，因此需要一些细胞因子促进受损黏膜修复。间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSCs)起源于胚胎中胚层，具有自我更新和分化能力。

Lee等的研究表明，脂肪MSCs 通过旁分泌活动产生各种营养因子，抑制细胞凋亡，从而缓解组织损伤。Shen 等发现，过表达趋化因子受体CXCR2 的MSCs对发炎的黏膜表现出增强的靶向能力，从而减少RIOM 持续时间，加速溃疡愈合。粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)是一种能促进角质形成细胞增殖和损伤黏膜愈合的糖蛋白，在炎症反应过程中，通过募集炎性细胞，促进角化细胞再上皮化和局部血管新生而发挥作用。

刘尚贤等给予患者3 μg/mL 的GM-CSF 含漱液(10~20 mL/次，3 次/d)，发现GM-CSF 能够预防RIOM 的发生、减缓RIOM 的严重程度，并可有效缓解疼痛。重组人表皮生长因子(recombinant human epidermal growth factor，rh-EGF)是一种多肽类物质，可调节DNA 分裂，加速细胞修复与血管再生，促进上皮细胞增殖和创面愈合。Xu 等通过检测重度RIOM 患者唾液中的炎性细胞因子及EGF 水平，发现RIOM的严重程度与EGF 呈负相关。

刘静静等发现，与地塞米松+庆大霉素+利多卡因含漱液相比，rh-EGF局部喷雾可将RIOM 的治疗有效率提高至95.56%，同时口腔疼痛症状和生存质量明显改善。余俊钦等使用rh-EGF 雾化吸入治疗鼻咽癌患者RIOM，治疗总有效率明显优于维生素B12、地塞米松和利多卡因漱口水。

6. 镇痛管理

强效阿片类药物是目前中重度癌症患者相关疼痛的主要镇痛药物，0.2%吗啡漱口水可降低接受放化疗的头颈癌患者口腔黏膜炎相关疼痛。奥施康定联合加巴喷丁能够减轻RIOM 的疼痛程度及黏膜反应，单独预防性使用加巴喷丁可以减轻头颈癌患者放化疗引起的黏膜炎疼痛。

多塞平是一种三环类抗抑郁药，可用于镇痛，给药后4 h 以内，RIOM 患者的疼痛感可显著减轻。MuGard 是一种专用黏膜黏附水凝胶，可在损伤黏膜表面形成屏障。研究发现，MuGard 在减轻黏膜炎疼痛评分方面优于盐水碳酸氢钠漱口水，并缩短阿片类药物的使用时间。日本的EpisilR口服液，是含有大豆卵磷脂和二卵磷脂的载体系统，作用于口腔黏膜时，油脂会汇聚为多个小球体并快速结合，形成凝胶状物理屏障，持续覆盖保护黏膜，缓解重度RIOM 患者的口腔疼痛。

总之，放射性口腔黏膜炎是当前头颈癌患者接受放疗所面临的严重并发症之一，尽管其发病机制仍然不是十分明确，但目前公认是一个复杂的多靶点、动态的生物学过程，靶向、联合用药和序列治疗是目前RIOM 防治的研究方向。首先，良好的口腔卫生习惯有助于减轻RIOM 的严重程度，MASCC/ISOO建议实施标准化口腔护理方案，包括口腔卫生宣教、正确使用牙刷和牙线、专业口腔管理、生理盐水/碳酸氢钠漱口水漱口。

其次，维持营养摄入可以提高机体抗感染，以及黏膜炎愈合的能力。RIOM患者应避免吸烟、饮酒，同时过烫、过硬、粗糙的食物也会损伤黏膜，应优先选择流体、半流体食物。此外，RIOM 的严重程度与放射治疗方案紧密相关，放疗剂量、放疗技术、放疗分割模式以及放疗同期化疗等都会影响黏膜炎的发生。

同时，除药物治疗外，冷冻治疗、低剂量激光治疗、雾化治疗等也可以用于RIOM 预防，减轻患者疼痛不适和吞咽困难。目前防治RIOM 的药物研究多为动物模型实验或体外实验，未来需要更多的临床研究，确定药物的安全性和有效性，对相关药物的使用剂量、给药时间、给药方式等进一步探索，最大限度地保护正常黏膜细胞，提高头颈癌患者的治疗效果及生存质量。

来源：王佳敏，安韡，陈文革.放射性口腔黏膜炎防治药物研究进展[J].中国口腔颌面外科杂志，2025，23(02)：196-201.DOI：10.19438/j.cjoms.2025.02.015.

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