细胞焦亡是一种由gasdermin家族蛋白（如GSDME）介导的程序性坏死性细胞死亡（PCD）形式，是一种抗癌治疗的新策略。GSDME在细胞凋亡与焦亡转换中起关键调控作用，但在肺腺癌等多种恶性肿瘤中，其表达水平通常被下调。本研究旨在探索非小细胞肺癌（NSCLC）中的新型焦亡诱导剂及其作用机制。

研究要点

本文配图来自2025年1月18日发表在Journal of Advanced Research上的文章《A novel small molecule NJH-13 induces pyroptosis via the Ca2+ driven AKT-FOXO1-GSDME signaling pathway in NSCLC by targeting TRPV5》

1、研究者通过活细胞成像、PI/Hoechst/Annexin V染色、LDH释放实验、ELISA和蛋白质印迹检测焦亡；采用DARTS、CETSA和分子对接技术鉴定NJH-13的作用靶点；结合RNA测序、qPCR、染色质免疫共沉淀（ChIP）和双荧光素酶报告基因实验解析其作用机制。

2、首先筛选出含氮杂环化合物NJH-13，证实其能够激活GSDME，诱导NSCLC细胞发生焦亡。

3、通过DARTS技术鉴定出瞬时受体电位阳离子通道V亚家族成员5（TRPV5）是NJH-13的潜在靶点。

4、NJH-13能提高细胞内钙离子水平并引发氧化应激。

5、TRPV5和NJH-13是GSDME介导焦亡的关键环节。

6、在机制上，NJH-13通过蛋白激酶B（AKT）/叉头框转录因子O1（FOXO1）信号通路增强GSDME转录。

7、ChIP实验证实FOXO1直接结合GSDME启动子区域，进而触发焦亡。

8、AKT的药理学激活或FOXO1的基因抑制能够部分逆转NJH-13诱导的焦亡。

9、NJH-13在体内实验中显示出抗肿瘤效果。

研究结论

该研究揭示了TRPV5可作为调控焦亡的特异性靶点，证实NJH-13通过诱导NSCLC细胞焦亡发挥抗癌作用，是一种具有潜力的候选药物。

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