作者：杨文静，单海燕，南京医科大学附属苏州市立医院妇产科

卵巢癌（ovarian cancer，OC）为女性常见的恶性肿瘤之一，其发病率占女性全部恶性肿瘤的2.50%，死亡率占女性全部恶性肿瘤的5%［1］。OC早期缺乏典型症状和有效的筛查策略，患者确诊时通常是晚期。手术联合化疗是临床治疗OC的主要手段，但多数OC患者在治疗后几年内因化疗耐药而复发。因此，寻找新的OC的治疗策略极为重要。硫化氢（hydrogen sulfide，H2S）是继一氧化氮（NO）和一氧化碳（CO）之后被确认的第三种气体信号分子。H2S在人体内可通过特定的内源性酶合成或肠道菌群代谢产生。人体内合成H2S的关键酶包括半胱硫氨酸γ⁃裂解酶（cystathio⁃nine γ⁃lyase，CSE）、半胱硫氨酸β合酶（Cystathionine β⁃syn⁃thase，CBS）和3⁃巯基丙酮酸硫转移酶（3⁃mercaptopyruvate sulfurtransferase，3⁃MST）3种，通过CBS是人体内合成H2S的主要途径。

H2S参与细胞生长、死亡等多种生理病理过程，并调控肿瘤进展相关过程。研究表明［2］，OC中H2S的合成主要受CBS调控，OC组织中CBS表达高于正常卵巢组织，抑制CBS活性已在OC中显示出抗肿瘤作用。本文就H2S在OC发生和发展中的作用进行综述，且通过线粒体融合蛋白2（mitofusin 2，MFN2）、谷胱甘肽（glutathione，GSH）、活性氧（reactive oxygen species，ROS）及核因子⁃κB（nuclear factor kB，NF⁃κB）等通路发挥促癌并促进化疗耐药的机制。为更深入的研究OC发病机制及后续治疗提供依据。

1 H2S在卵巢癌发生发展中的作用机制

1.1 H2S合成酶 

CBS介导MFN2稳定性促进卵巢癌线粒体功能维持线粒体是多细胞生物的重要组成部分，其功能对维持细胞功能有重要意义［3］。线粒体在细胞中处于不断分裂与融合的状态，在促进肿瘤的生长和治疗抵抗中发挥关键作用［4］。线粒体融合蛋白1（mitofusin 1，MFN1）和MFN2在线粒体融合过程中发挥重要作用［5］。CBS作为内源性H2S的主要合成酶，在OC组织中高表达［6］，可通过调节MFN2的稳定性来影响OC细胞的线粒体功能。有研究表明［7］，敲除OC细胞中的CBS可导致MFN2表达下调，线粒体融合受阻，引发线粒体功能紊乱。柠檬酸合成酶活性也随着CBS抑制剂氨基氧乙酸（aminooxyacetic acid，AOAA）浓度的增加而降低，这表明线粒体的氧化能力减弱［8］。有研究［9］使用CBS抑制剂作用于小鼠乳腺癌细胞系EO771，发现H2S的合成受到抑制，细胞增殖能力减弱。沉默CBS会诱导线粒体断裂，降低氧化磷酸化效率，增加ROS的产生，从而导致MFN2表达减少、线粒体分裂增加及线粒体自噬增强［10］，这可能对OC细胞生长起抑制作用。此外，CBS敲低显著降低了线粒体耗氧率、ATP产生和线粒体备用呼吸能力［11］。由此可见，CBS可维持线粒体健康，通过稳定MFN2有效地产生ATP，从而促进OC细胞的生长。而其沉默引发的线粒体功能障碍则可抑制肿瘤细胞生长。 

1.2 H2S增强GSH合成促进卵巢癌细胞存活与耐药

谷胱甘肽（glutathione，GSH）作为一种生物体内重要的抗氧化剂，在维持细胞稳态中发挥关键作用。它不仅能作为活性氧（reactive oxygen species，ROS）清除剂，还可参与外源物质的代谢和半胱氨酸的储存［12］。同时GSH也可能在肿瘤细胞的生长和抗药性方面发挥作用。有研究指出［13］，GSH 通过多种机制介导OC细胞对顺铂和卡铂的耐药，如减少药物摄取、降低细胞内药物活性和抑制药物诱导的氧化应激导致的细胞凋亡。

GSH是半胱氨酸的重要储存形式，而半胱氨酸可参与蛋白质的化学修饰，进而调节多种代谢过程，这些过程对癌细胞在肿瘤微环境中的生存至关重要。H2S可促进GSH的合成。在细胞外，H2S可将胱氨酸还原为半胱氨酸，从而增强半胱氨酸转运到细胞，并促进细胞中GSH的产生［14］。有研究发现［15］，二甲双胍能抑制OC A2780细胞的活力，显著降低GSH水平，减弱谷胱甘肽过氧化物酶4的作用，从而抑制肿瘤细胞的生长。由此可见，H2S可通过降低肿瘤细胞中的GSH含量而起到抑制OC细胞生长的作用。

1.3 H2S通过过硫化调节NF⁃κB通路促进卵巢癌进展 

蛋白质过硫化是一种由H2S诱导的的翻译后修饰（post⁃translational modification，PTM），这是H2S介导的信号通路的基本机制。NF⁃κB是一个关键的转录因子家族，在肿瘤转移、耐药和凋亡中均具有重要作用［16］。NF⁃κB可发生过硫化修饰，这种翻译后修饰能够改变靶蛋白的局部构象和活性，从而介导H2S参与的多种细胞生理过程。H2S可通过过硫化NF⁃κB的一个亚基p65，介导其抗凋亡作用。在OC细胞中，NF⁃κB表达显著增高，其中p65亚基的上调与OC的细胞生长、血管生成及化疗耐药有关。研究发现［17］，与NF⁃κB相关信号通路在OC细胞的增殖中具有关键作用，其在高级别浆液性卵巢癌（high⁃grade serousovarian cancer，HGSOC）中表现出明显致癌特性。此外，低剂量2⁃乙基己基通过激活PI3K/Akt/NF⁃κB通路，促进OC的进展［18］。研究还发现［19］，CBS敲低导致OC细胞增殖显著被抑制和生存能力降低，同时伴随OC细胞的RelA/p65的表达降低，提示CBS抑制会同时降低NF⁃kB RelA/p65亚基的表达。由此可见，H2S可通过调控NF⁃κB的表达，发挥抑制OC细胞生长的作用。

1.4 H2S介导的ROS稳态

调控参与在卵巢癌发生发展ROS是细胞正常代谢过程产生的副产物，可参与调控肿瘤细胞的增殖、分化等多种生物学过程［20］。当ROS的积累超过细胞内抗氧化系统的清除能力时，会导致氧化还原稳态失衡，这种生理反应被称为氧化应激。氧化应激经常导致受损的蛋白质、脂质或DNA的积累，这被认为是癌症的关键病理特征之一［21］。与非恶性细胞相比，癌细胞内ROS生成显著增加，过量的ROS还可能破坏内质网功能，诱发内质网应激并导致细胞凋亡［22］。研究表明［23］，在OC C13和SKOV3细胞系中，顺铂与克拉霉素表现出协同作用，主要通过提升线粒体内ROS含量而加快OC细胞的凋亡进程。近年，H2S已被证实可与ROS发生相互作用并清除ROS［24］。此外，H2S还具有诱导蛋白质过硫化的作用，通过保护半胱氨酸残基免受不可逆氧化，从而发挥出细胞保护效果［25］。综上所述，H2S通过介导蛋白质的过硫化，有效保护关键半胱氨酸残基免受过量ROS引起的永久性氧化损伤，维持蛋白质稳定与寿命，有助于维持和恢复其在细胞中的生理功能。NADPH氧化酶（NADPH oxidase，NOX）是体内ROS生成的关键酶。研究发现［26］，在OC细胞系中，NOX⁃4的上调可导致ROS水平显著升高［27］，而ROS的积累则有助于肿瘤的发生发展。也有证据表明［28］，OC细胞内ROS水平的增加有助于减少耐药性。CBS敲低可导致OC细胞内ROS的表达增加，抑制OC细胞增殖。由此可见，H2S可通过调节ROS的含量在OC的生长增殖中发挥作用。

2 H2S在卵巢癌化疗耐药中的作用机制

OC的标准治疗策略是手术联合以铂类药物为基础的化疗方案。数据显示，接受联合治疗的OC患者复发率高达70%［29］。随着化疗周期的增加，患者复发间隔时间逐渐缩短，而化疗药物的毒性日益加重。

近年来，H2S在肿瘤化学耐药性中扮演着重要角色。有研究报道［30］，在体内顺铂耐药模型中，沉默CBS能够抑制OC细胞生长，并显著恢复OC细胞对顺铂敏感性。Ki⁃67作为细胞增殖标志物，CD31作为血管生成相关抗原，在经过CBS沉默处理的后，两者阳性表达的细胞数量减少，提示敲低CBS可有效抑制癌细胞的增殖［31］。肿瘤细胞常面临间歇性缺氧的微环境，有报道指出［32］， 缺氧环境下的OC细胞系更具侵袭性。半胱氨酸可促使多种癌细胞中H2S和GSH的生成，其中H2S可增强OC细胞对缺氧环境的适应性，进而摆脱铂类对肿瘤细胞的细胞毒性，引起耐药［33］。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）/磷酸肌醇3⁃激酶（phosphoinositol 3⁃kinase，PI3K）/蛋白激酶B（rotein kinase B，Akt）是调控肿瘤细胞增殖和凋亡的重要信号通路。前期研究表明［34］，EGFR参与OC对顺铂的耐药调控。葛顺娜等［35］的研究进一步发现，EGFR抑制剂、PI3K抑制剂和Akt抑制剂能阻断外源性H2S对OC细胞的作用，削弱SKOV3/DDP细胞对顺铂耐药的效应，提示H2S能够通过激活EGFR/PI3K/Akt信号通路促进OC的顺铂耐药。综上所述，H2S通过调控ROS含量、CBS表达、缺氧适应性及多条信号通路，促进OC的生长、化疗耐药及侵袭性表型的维持。

3 结语与展望

H2S是人体内一种关键的信号分子，在癌症的发生发展过程中发挥了重要作用。CSE、CBS和3⁃MST是哺乳动物体内产生H2S的三种酶。这些酶在多种类型的癌症中的表达上调，有望作为新的分子标记和生物标志物用于癌症的诊断和治疗。其中，CBS已被证明在OC中高表达，这表明H2S在调节OC细胞的增殖与侵袭中发挥关键作用，也提示其可作为潜在分子靶点用于OC的诊断和治疗。抑制内源性H2S的合成可抑制OC的发生和发展。在OC中，H2S主要是通过MFN2、ATP、GSH、ROS及NF⁃κB等信号通路来发挥作用，同时促进了OC化疗耐药的形成。因此，H2S抑制剂有望成为新的临床抗癌药物。然而，在将基于H2S的治疗策略应用于临床之前，仍有诸多挑战要面对。如AOAA通常虽被用作CBS抑制剂，但它同时也会抑制CSE、3⁃MST等多种酶，导致实验结果变得复杂。此外，常用H2S供体在溶液中快速解离，可能导致瞬时出现的高浓度H2S，难以反映正常生理或病理状态。

参考文献略。

来源：分子诊断与治疗杂志 2025年6月 第17卷 第6期 

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