作者：吴佳芯，罗晓琪，四川大学华西医院

精神分裂症在精神类疾病中较为常见，以阳性症状（神经运动兴奋、幻想、出现幻觉）与阴性症状（社交意识薄弱、淡漠、情感迟钝、孤僻）为主要表现。精神分裂症的发生与炎症、遗传、神经生化与发育、环境等多因素相关。研究显示，在偏执型精神病、精神分裂症、双相情感障碍等多种重型精神障碍疾病病理机制中，血-脑屏障（blood-brain barrier，BBB）损伤起至关重要的作用。

动态界面中有关物质（脑微血管内皮细胞组成的周细胞、内皮细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞等）选择性通过，形成部分神经血管单元（neurovascular unit，NVU），为大脑功能及结构的基本单元。BBB为NVU的重要组成部分，NVU细胞可对BBB进行调控，通过保护内皮细胞紧密连接蛋白以维持BBB完整性。向大脑提供营养及促进神经元发挥功能均可由BBB完成，其在大脑与血液物质交换中起限制作用。随着正常衰老以及疾病的进展，脑组织出现退行性改变，神经功能受到影响，进而对脑白质造成影响。

相关研究表明，脑白质损伤（white matter lesions，WML）区出现BBB损伤及脑灌注量降低，两者相互影响，在WML的发生、发展过程中起至关重要的作用。维持BBB完整性受神经血管单位的调控，而BBB参与神经退行性变性疾病的机制尚待探究。本文就精神分裂症患者BBB损伤机制、诊断与治疗作一综述。

1. 精神分裂症患者BBB损伤的机制

神经血管的主要功能是将神经元与血流变化相关联（神经血管偶联），进行能量代谢、氧气供应和营养物质供应，从而满足大脑活动的正常能量需求。毛细血管位于NVU核心位置，其与基底膜、星形胶质细胞、内皮细胞等在BBB的形成中具有重要作用。星形胶质细胞增生、游走与活化可维持BBB通透性，若星形胶质细胞终足水肿将增加BBB通透性及出血转化的发生。

在组成BBB的细胞中，内皮细胞可通过囊泡转运（低水平）及形成特化紧密连接维持其通透性，囊泡转运及内皮细胞的紧密连接可限制外周血中的大、中、小分子等有害物质通过相关途径（跨细胞与细胞旁）进入脑实质，进而起到维持脑内环境稳定的作用，对神经功能的调控具有积极作用。由细胞外基质分子（extracellular matrix，ECM）构成的基底膜以及被细胞外基质（基底膜与周细胞）调控的内皮细胞可对BBB完整性进行维持。

1.1 BBB 损伤的结构基础

精神分裂患者的血清大分子，如纤维蛋白原、免疫球蛋白（Ig）G等聚集于海马区域。Liang等的研究显示，补体C3由星形胶质细胞（毛细血管周围）产生并释放，C3 补体被释放后与相关受体（内皮细胞）结合，增加了血管细胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）的表达，并导致体内血管内皮钙黏蛋白（vagina epithelial cadherin，VE Cad）的水平降低，对BBB和内皮细胞造成损害，进而引发炎症反应。另外，脑实质中的外周血淋巴细胞对神经造成一定程度的损伤，由此可见内皮细胞紧密连接损伤与BBB损伤存在密切关联。

Jaeger等对内皮细胞囊泡转运与BBB损伤的关系进行探究，显示内皮细胞跨细胞转运途径由特异性受体依赖转为非特异性细胞吞，脑实质内进入大量的大分子有害物质，进而造成BBB损伤。有研究对精神分裂症、阿尔茨海默病等患者的额叶白质进行分析，显示脑内相关细胞（周细胞）的丢失与深部白质BBB的损伤具有一定关联，由此推测BBB损伤的主要原因之一是周细胞丢失。

1.2 BBB 损伤的机制

目前临床仍在努力探索精神分裂症患者BBB损伤的机制，近年来关于精神分裂症BBB损伤机制的假说主要包括离子通道开放、关闭与失活，以及管腔黏附分子增加、相关转运蛋白功能异常或障碍、白细胞黏附增加与前移等。

1.2.1 神经递质影响：谷氨酸作为一种兴奋性神经递质在人脑中起至关重要的作用，相关研究证实N-甲基-D天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate，NMDA）相关拮抗剂可导致精神分裂症症状出现风险增加。研究证实，精神分裂症患者存在谷氨酸依赖性神经递质紊乱，颞叶与基底节中的谷氨酰胺、谷氨酸水平显著高于正常人群。另外，若BBB中的谷氨酸稳态出现异常也可能增加精神障碍发生风险，当谷氨酸失调时，BBB部分区域通透性改变。

1.2.2 神经炎症影响：研究表明精神分裂症患者存在脑内及外周炎症反应激活，提示神经炎症可能为精神分裂症发病原因的重要方面。血液循环中的单核细胞产生小胶质细胞，当中枢神经系统（central nervous system，CNS）发育完成后，小胶质细胞成为静止的分枝状，一旦CNS损伤，小胶质细胞被激活，呈瘦长杆状并发挥吞噬作用，保护受损组织。

另外，研究表明免疫系统同样可对人脑功能产生影响，炎性细胞因子影响BBB，使其通透性增加，进而在CNS中发挥作用，对人的行为、情绪等造成影响，出现精神疾病相关症状。近年来，越来越多的研究聚焦于精神系统疾病中神经炎症反应及免疫反应的影响，精神分裂症、自身免疫性脑炎等精神疾病及神经炎性疾病均存在CNS免疫失调过程。

Hartz等研究认为泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin proteasome system，UPS）在BBB 损伤中具有重要作用，通过应用相关蛋白酶抑制剂可起到稳定BBB的作用。基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）属于MMP家族中的一种蛋白酶，具有降解髓鞘碱性蛋白、破坏BBB的作用。近年来，研究证实MMP-9介导BBB损坏是神经炎性疾病发生的主要步骤。一项研究对比颅内动脉瘤患者与健康人群血清MMP-9水平，显示颅内动脉瘤患者血清MMP-9水平显著升高。

MMP-9水平在精神分裂症患者中显著升高，有研究显示CNS 受MMP-9 的影响。MMP-9对其主要作用机制：MMP-9参与机体炎症及免疫反应，上述反应与MMP-9、BBB破坏以及激活和加工相关趋化因子、细胞因子存在密切关联，两者相互作用、相互影响，同时大脑中的MMP-9活性及蛋白、mRNA水平在各种因素的刺激下显著升高，促进MMP-9发挥作用，白细胞进入脑实质，BBB受损。同样有研究报道中枢神经系统疾病患儿血清MMP-9水平与健康儿童有统计学差异，推测微量的MMP-9同样可对BBB造成损伤。

1.2.3 异常NVU：研究显示，BBB通透性与神经血管内皮功能存在密切关联。精神分裂症患者产生的典型意识、情感、认知等症状与神经血管内皮功能障碍及氧化应激反应相关，上述变化的产生可能与BBB通透性增加、脑灌注及大脑微环境稳态被破坏导致有害神经免疫信号及相关炎症反应持续存在于脑内相关。精神分裂症患者的NVU细胞类型及视皮质与前额叶中的毛细血管（如基底膜增厚、内皮细胞空泡变形等）发生变化。

有研究对精神分裂症患者的脑血管变化情况进行探究，结果显示患者大脑中的突胶质细胞、毛细血管数量及血管周围相关蛋白的星形胶质细胞（标记为阳性）数量均减少，由此可见精神分裂症的发生与脑内细胞及微血管异常存在一定关联，同时也间接证明精神分裂症患者的BBB结构存在异常，但对BBB的影响程度如何仍有待进一步探究。

水通道蛋白-4（aquaporin-4，AQP-4）是一种水通道蛋白，大量存在于中枢神经系统，可在星形胶质细胞足突（室管膜下、BBB）表达。近期有研究显示AQP-4抗体可破坏星形胶质细胞功能，对细胞选择性造成影响，进而导致BBB 异常及相关疾病的发生。在血管新生过程中，细胞间黏附分子（vascular endothelial growth factor，VEGF）信号通路中促进基底膜分解的主要因子包括VEGF-A，当其与VEGF相关受体结合后，激活相关信号通路（SRC酪氨酸蛋白激酶）及血管内皮-钙黏蛋白，进而调节血管通透性。

Sheikh等的研究对比了健康者与精神分裂症患者机体血管内皮生长因子、VCAM-1以及VEGF水平，显示精神分裂症患者上述3种因子水平均较正常人群高。分析其原因可能是上述因子聚集有利于炎性介质跨膜迁移，许多免疫细胞对中枢神经系统产生反应，从而影响CNS并导致机体炎症反应被激活，从而增加BBB的通透性。

2. 精神分裂症患者BBB损伤的诊断

目前对于BBB的诊断方式较为有限，临床主要将脑脊液/血清白蛋白（cerebrospinal/serum albumin ratio，QAlb）比值作为诊断BBB的金标准。由于需抽取脑脊液，属于有创性操作，因此需探究更为安全有效的诊断方式。

2.1 BBB 损伤生化诊断方式

QAlb比值为目前公认的BBB 损伤诊断方式，正常情况下脑脊液中白蛋白含量极低，一旦BBB 损伤，通透性增加，大量的白蛋白进入脑脊液，导致QAlb比值升高。一项调查数据显示，在排除患者年龄等相关因素的影响后，>25%的精神分裂症患者存在QAlb比值升高。由于抽取脑脊液为有创操作，且QAlb比值非诊断精神分裂症患者BBB 损伤的特异性指标，因此临床应用存在一定局限性。

由少突胶质细胞、星形胶质细胞分泌的S100 钙结合蛋白B（S100calcium-binding protein B，S100B）在中枢神经系统中广泛存在，正常情况下其在外周血中难以被检测到，但精神障碍相关疾病患者的BBB通透性发生改变，大量S100B进入导致外周血S100B浓度升高。有研究检测正常人群与精神分裂症患者的S100B水平，显示精神分裂症患者S100B 水平显著高于正常人群，因此，或可将S100B 作为诊断精神分裂症患者BBB损伤的指标。

2.2 BBB 损伤的影像学诊断方式

近年来，随着神经影像学技术的不断发展，影像学在诊断精神类疾病中的应用逐渐广泛。相关影像学研究显示，颞上回（左后）、颞叶（内侧）体积减少是精神分裂症患者的大脑结构特征，现阶段对于此类患者BBB损伤影像学诊断的相关研究较少。近年来研究表明，动态对比增强磁共振成像（dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI）通过注射造影剂（轧喷酸葡胺）观察注射前后的组织微循环灌注情况，进而对BBB损伤情况进行检测，然而该技术并未实际用于精神分裂症患者。后续或可通过大样本前瞻性研究对精神分裂症患者采用DCE-MRI在BBB损伤中的诊断效能进行分析。

2.3 BBB 损伤的其他诊断方式

有研究对精神分裂症患者血液与脑脊液中的相关炎症因子水平进行检测，结果显示患者炎症因子水平显著高于正常范围，表明患者存在BBB损伤，其作用机制为神经系统炎症对小胶质细胞产生影响，激活其分泌肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素等炎症因子，导致患者血液中TNF-α、白介素水平升高，一旦患者相关症状消失则上述炎症因子水平降低，由此可推测对脑脊液及血液中的炎症因子水平进行检测，可对精神分裂症患者BBB损伤情况进行判定。因感染、糖尿病等多种疾病均可导致炎症因子水平上升，其对于精神分裂症患者BBB损伤的诊断仍不具备特异性。

3. 精神分裂症患者的治疗与BBB损伤的修复

精神分裂症患者主要采用抗精神病药物进行治疗，但抗精神病药物的使用易导致患者产生迟发性运动障碍、物质代谢障碍、锥体外系不良反应等。相关研究表明，抗精神病药物与BBB 通常互相影响。一方面，当患者服用抗精神病药物时，BBB的存在限制了药物的通过，进而导致发挥药效的剂量比实际服用剂量小，进而导致治疗效果不理想。另一方面，抗精神病药物的服用可影响BBB通透性。一项研究显示，患者在服用奥氮平后导致BBB内皮细胞中的细胞毒性，进而对BBB功能造成损害。

随着药物研究的不断发展，多种抗精神病药物的使用可显著降低机体炎症因子水平。一项动物模型研究显示，喹硫平（二代抗精神病药物）与相关酶结合，对紧密连接蛋白表达进行调节，可一定程度上降低BBB的通透性。研究显示，高压氧可促进BBB修复，原因可能为高压氧通过加强血管内皮细胞自噬，减少血管内皮细胞损伤与坏死，进而起到保护BBB的作用。另有研究将氧自由基清除剂依达拉奉用于缺血性脑卒中大鼠，结果表明其可抑制氧化应激反应，降低MMP-9的表达，进而促进BBB修复。现阶段对精神分裂症患者BBB损伤修复的相关研究较少，临床应对精神分裂症患者BBB损伤重视起来，采取措施进行干预以改善患者预后。

4. 总结与展望

目前关于精神分裂症患者BBB损伤的相关研究仍不成熟，虽已证实精神分裂症患者存在NVU异常、脑脊液异常等情况，可反映BBB损伤情况，但仍缺乏特异性指标进行判定。现阶段对于精神分裂症患者BBB损伤的研究已逐渐成为热点，但仍需进一步确定新的研究方向，对精神分裂症患者BBB损伤的机制、诊断、治疗作进一步研究，以期为精神分裂症患者预后的改善提供新思路。

来源：吴佳芯,罗晓琪.精神分裂症患者血-脑屏障损伤的机制及诊治[J].中国实用神经疾病杂志,2025,28(07):915-919.

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