2024年4月，国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）发布的全球癌症流行病学数据库（GLOBOCAN）2022数据显示，结直肠癌（colorectal cancer，CRC）新发病例数192.61万（9.6%），位居全球癌症第3位；死亡例数90.39万（9.3%），是全球癌症相关死亡的第二大原因，其发病率和死亡率均保持在较高水平^[1]。郑荣寿等^[2]发布2022年中国恶性肿瘤发病和死亡情况与IARC发布的GLOBOCAN 2022中国数据一致，中国已成为每年新发病例和死亡人数最多的国家之一，疾病负担越来越重，已经严重威胁人们的健康，这不仅给中国CRC防控带来了巨大挑战，也对CRC综合诊治水平提出更高的要求。

CRC诊疗已迈入精准化、个体化时代，肿瘤基因检测作为精准诊疗的基石，在CRC临床诊疗中发挥着日益重要的作用。2022年一项全国范围内多中心临床流行病学研究显示，我国晚期CRC患者的RAS、BRAF和微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）检测率分别为41.4%、36.1%和28.2%^[3]，提示我国CRC相关基因/分子标志物临床检测工作与国际先进水平相比仍存在较大差距。欲想提高CRC精准诊疗水平，就要力争准中求精，让肿瘤基因检测在CRC“精准诊疗与预后”中发挥重要的作用。本文结合近年国内外在CRC综合诊疗的进步和肿瘤分子生物学及基因检测技术的进展，浅谈准中求精，肿瘤基因检测在CRC“精准诊疗与预后”中发挥重要的作用。

一、CRC驱动基因的探索和精准诊疗与预后的探究

基因是承载遗传信息的DNA或RNA片段。基因检测是利用某些生物技术手段分析体内特定遗传物质的结构或组成的变化，从而对疾病进行辅助诊断和风险预测以及用药指导的技术。

生物的主要遗传物质是DNA，细胞或生物体中一套完整的遗传物质的总和称为基因组。全基因组测序（Whole genome sequencing，WGS），即是对生物体整个基因组序列进行测序，可以获得完整的基因组信息。全外显子组测序（whole exome sequencing，WES）是利用序列捕获技术将全基因组的外显子区域DNA捕获富集后进行高通量测序，与WGS相比，WES测序成本低，测序后数据的分析也较为简单。单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）主要是个体在基因组水平上由单个核苷酸变异所引起的DNA序列多态性。外显子SNP指的是存在于基因的外显子区域，可以直接影响蛋白质的结构和功能，85%的已知致病突变都发生在外显子区域。采用WES能够直接发现癌症驱动基因突变，定位于特定癌症相关的SNP位点，辅助癌症的治疗和预防风险预测，因此具有重要的临床价值。迄今已确认人体内RAS、BRAF、MSI、MMR、HER2、POLE/POLD1、RET融合、NTRK融合等驱动基因与CRC发生发展密切有关（图1）。

图1. CRC驱动基因的探索和“精准诊疗与预后”的探究

RAS家族主要包含KRAS、NRAS、HRAS。CRC中的RAS基因突变主要发生在KRAS和NRAS。KRAS突变率约为45%，NRAS突变率为5%～10%。RAS基因突变不仅具有评估预后意义，更是预测抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗有效性的重要生物学标记物。国内外CRC诊疗指南（后称指南）^[3-6]均推荐所有转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）的患者均进行KRAS和NRAS基因第2号外显子的第12、13位密码子，第3号外显子的第59、61位密码子以及第4号外显子的第117和146位密码子的检测（1a类证据，A级推荐）。NRAS突变的患者术后复发和转移风险较高，需要进行更频繁的复查和随访。建议对Ⅱ～Ⅲ期CRC患者进行RAS基因突变检测以评估患者预后，需要在治疗和随访过程中加强监测（推荐）。基因检测报告中应明确RAS基因突变位点和具体突变形式，以评估患者是否适合接受相应靶向药物治疗或参与相应临床试验（强烈推荐）

BRAF是RAF激酶家族的成员，位于RAS基因的下游，是RAS-RAF-MEK激酶通路的关键环节。mCRC患者中BRAF基因的突变率为8%～10%，其中90%以上是V600E位点。多见老年女性、右半结肠癌MSS型、有更高级别粘液腺癌类型，复发率较高，预后极差，需要在治疗和随访过程中加强监测。KRAS野生型CRC患者BRAF突变率为5%~15%，与不良预后有关。BRAFV600E作为疗效预测因子和优选治疗方案及预后评估的指标，指南^[3-6]推荐对所有mCRC患者进行BRAFV600E 突变检测，以评估患者是否适合接受抗EGFR治疗（强烈推荐）。携带BRAFV600E突变的mCRC患者难以从抗EGFR治疗中受益，而非BRAFV600E突变患者仍可考虑使用抗EGFR治疗。

多项多中心研究及Meta分析显示^[3]，BRAFV600E突变与Ⅱ～Ⅲ期CRC患者较差的无病生存期（Disease-Free Survival，DFS）和总生存期（Overall Survival，OS），以及较高的术后复发和远处转移风险显著相关，是Ⅱ～Ⅲ期CRC患者的独立预后因子。建议对Ⅱ～Ⅲ期CRC患者进行BRAFV600E突变检测以评估患者预后，需要在治疗和随访过程中加强监测（推荐）。基因检测报告中应明确BRAF基因突变位点和具体突变形式，以评估患者是否适合接受相应靶向药物治疗或参与相应临床试验（强烈推荐）。

MSI/MMR是Ⅱ～Ⅲ期CRC患者的独立预后因子和疗效预测指标，可指导辅助化疗方案的选择，并且是mCRC患者的免疫治疗疗效预测因子^[3-6]，与RAS/BRAF已成为临床决策的“必选项”^[7]。采用PCR或二代测序（next generation sequencing，NGS）方法是MSI检测的金标准，将MSI状态分为MSI-H、MSS、MSI-L。免疫组化（IHC）检测MMR蛋白表达（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2），根据检测结果分为错配修复功能缺陷（deficient mismatch repair，dMMR）和错配修复功能良好（proficient mismatch repair，pMMR），进一步分为MSI-H/dMMR和MSS/pMMR。IHC与PCR检测结果的一致性可达到90.3%^[3]。在包括散发性及林奇综合征（Lynch syndrome，LS）在内的Ⅱ～Ⅲ期CRC患者中MSI-H/dMMR比例为15%～20%。虽然具有MSI-H/dMMR表型的Ⅱ期CRC分化较差，但预后较好。临床研究显示，Ⅱ～Ⅲ期MSI-H/dMMR的CRC患者不能从5-氟尿嘧啶单药辅助化疗中获益，且5-氟尿嘧啶单药辅助化疗可能对MSI-H/dMMR的Ⅱ期患者生存产生不利影响。mCRC患者中MSI-H/dMMR比例约为4%，接受标准化疗，或联合靶向治疗后普遍预后不佳。临床研究证实，多种免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors，ICIs）PD-1单抗或PD-L1单抗后线治疗能显著改善MSI-H/dMMR的mCRC患者预后，延长生存期^[3-6]。《中国结直肠癌诊疗规范（2023版）》指出^[7]，对所有新诊断的CRC患者都建议进行MMR蛋白表达或MSI检测，用于LS筛查、预后分层及指导免疫治疗等。目前，所有的指南^[4-6]均推荐ICIs用于MSI-H/dMMR的mCRC的治疗。MSS/pMMR的Ⅲ期和Ⅳ期CRC患者在传统化疗中可获益，但预后不良，复发率较高，正在研发新药和探究新的治疗方案。

2025年4月，《自然评论临床肿瘤学/nature reviews clinical oncology》杂志（lF：81.1）发表了一篇题为《MSI-H/dMMR癌症的流行病学、发病机制、生物学和不断发展的管理》综述^[8]（图2）。

图2. 自然评论临床肿瘤学：综述^[8]

作者在MSI-H/dMMR肿瘤的流行病学、发病机制、生物学特性部分，论述了DNA错配修复机制缺陷会导致器官特异性突变模式的积累，最终驱动MSI-H/dMMR肿瘤的发生发展；在少数CRC患者中，MSI-H/dMMR是由LS背景下的遗传性致病变异所致，这对于LS筛查具有重要意义，并需积极考虑进行相关肿瘤遗传易感基因的胚系变异检测；遗传性癌症在生物学和临床行为上与散发性CRC有何不同，目前仍不清楚；MSI-H/dMMR表型的发生率和预测ICIs的价值及对预后的评估因癌症类型而异；对所有CRC患者进行MSI/MMR检测至关重要，IHC、PCR和NGS技术可捕获MSI-H/dMMR的不同生物学特征，并能互补相关信息。在治疗进展部分，论述了MSI-H/dMMR的CRC对ICIs具有高度敏感性，且这种敏感性不受组织学类型限制，反映出dMMR导致的基因组高度突变，使得MSl-H/dMMR的CRC具有高度的免疫原性，进而使ICIs在MSI-H/dMMR的晚期CRC患者中疗效显著，在MSI-H/dMMR的局部晚期CRC新辅助治疗中也显示出令人鼓舞的疗效，有望实现非手术的器官保留策略并改善临床结局。然而，并非所有MSI-H/dMMR的CRC都对ICIs有反应，疗效存在异质性，如何优化精准诊疗策略仍存在诸多未解问题，需进一步深入探究。

POLE/POLD1：在中国CRC患者中，POLE突变率为2%～8%。POLE/POLD1外切酶结构域致病性突变的发生率分别为2.79%和1.37%，其突变与CRC患者中较高的肿瘤突变负荷（Tumor Mutation Burden，TMB）水平相关。POLE/POLD1基因编码的蛋白为DNA聚合酶亚基，在DNA复制和修复中发挥重要作用。若其发生突变会导致大量突变的基因在体内大量累积，称为超突变表型，形成高免疫原性CRC。携带POLE/POLD1突变的CRC患者预后较好，对ICsI治疗反应良好。部分患者POLE/POLD1突变合并或不合并MSI-H可能同样在免疫治疗中获益，即使非MSI-H/dMMR的患者也可能对免疫治疗敏感。2025 CSCO及2025.V1版NCCN指南^[4-5]均新增了检测“POLE/POLD1基因突变”。建议在CRC患者中采用NGS进行POLE突变检测，POLE/POLD1基因检测应包含外切酶结构域（推荐）。

HER2：HER2过表达/扩增在mCRC患者中的总体发生率为4.8%～7.0%；HER2阳性在RAS/BRAF野生型中达5%～14%。80%的原发灶位于左半结肠。在标准治疗失败的mCRC患者中抗HER2治疗逐渐受到重视，建议mCRC患者进行HER2检测，为患者后线治疗的临床决策提供依据。HER2检测可采用IHC和荧光原位杂交（FISH）或者NGS的方法。CRC中HER2扩增/过表达判读标准尚未达成共识，需根据临床场景采用相应临床研究中的标准进行判读。HER2扩增/过表达的患者接受抗HER2靶向药物有效。

RET融合：RET融合在mCRC患者中的发生率＜1%。RET是一种受体酪氨酸激酶。RET融合的存在可以通过IHC、PCR和NGS技术进行检测。2024 V1版NCCN指南[8]新增了RET融合基因检测。RET抑制剂塞普替尼已被FDA批准用于包括CRC在内携带激活性RET融合的实体瘤患者。塞普替尼的客观缓解率（ORR）为20%，虽低于其他瘤种，但为RET阳性患者提供了新选择。

NTRK融合：在mCRC患者中的发生率为0.5%～2.0%。NTRK抑制剂拉罗替尼、恩曲替尼的ORR超70%，且疗效持久。指南^[3-5]建议对经过标准治疗后进展的mCRC患者可行POLE/POLD1突变、HER2扩增/过表达、RET融合、NTRK融合的检测，以判断是否适合接受相应的靶向治疗或免疫治疗。

上述这些CRC驱动基因是构成CRC分子生物学特征的重要因素，对于中晚期CRC患者精准诊疗与预后评估均有重要意义。因此，在中晚期CRC个体化综合治疗之前，应根据患者体能情况、原发灶部位、有无症状、影像学改变、驱动基因状态，进行综合评估，分子分型，制定精准诊疗策略和方案，在严控不良反应的前提下，追求患者临床获益最大化^[9-10]（图3）。

图3.CRC相关基因检测的临床意义

二、驱动基因检测为CRC精准诊疗与预后导航定位

2025年版各大指南更新的主要内容都与驱动基因状态密切相关。有关晚期CRC的精准诊疗与预后的研究和临床试验都是围绕CRC驱动基因状态进行的。对于已经确诊为晚期CRC的患者来说，如果没有进行CRC驱动基因检测，医生可能会按照传统的治疗方案盲目地治疗下去，不仅浪费了宝贵的时间和诊疗费用，还可能延误病情，导致患者病情进展，预后会变得更差，并增加死亡风险。相反，CRC驱动基因检测结果能为临床医生提供重要的肿瘤分子生物学特征的相关信息，帮助医生为患者制定个性化精准诊疗方案，能提高综合治疗效果，改善患者的预后，提高患者生存期^[9-10]。

2025年5月，Elena Elez等^[11]，在《新英格兰医学杂志/NEJM》（IF：158.6），发表题为《恩曲他滨、西妥昔单抗和mFOLFOX6在BRAF突变mCRC中的应用》的研究报告，公布了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）中期数据（图4）。

图4. NEJM：BREAKWATER^[11]

未经治疗的BRAF V600E突变mCRC患者被随机分为3组：恩曲他滨+西妥昔单抗组158例；恩曲他滨+西妥昔单抗+mFOLFOX6组236例；标准治疗组（化疗联合或不联合贝伐珠单抗）243例。相比于标准治疗组，恩曲他滨+西妥昔单抗+mFOLFOX6的一线治疗方案，可显著延长中位PFS（12.8个月vs 7.1个月），是标准治疗组的1.8倍，疾病进展或死亡风险降低47%。中期分析显示，恩曲他滨+西妥昔单抗+mFOLFOX6组中位OS（30.3个月vs 15.1个月）较标准治疗组延长15个月，死亡风险降低51%。安全性可控，恩曲他滨+西妥昔单抗+mFOLFOX6组严重不良事件（serious adverse events，SAEs）发生率（46.1% vs 38.9%），略高于标准治疗组。总之，对于BRAF V600E突变mCRC患者而言，恩曲他滨+西妥昔单抗+mFOLFOX6作为一线治疗策略，可达到更长的中位PFS和OS。

在2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会CRC口头报告专场，KRAS G12C突变和BRAFV600E突变及MSS/pMMR的晚期CRC患者个性化精准治疗仍是关注的重点。

杜克大学John Strickler等^[12]，报告了“KRAS G12C抑制剂sotorasib单药或sotorasib联合panitumumab和FOLFIRI方案治疗KRAS G12C突变mCRC的CodeBreaK 101（1b期）”研究的长期安全性和疗效。截至2024年11月，研究共入组40例患者，其中男性占比53%，中位年龄为56.0岁。疗效分析显示，ORR为57.5%，均为部分缓解（Partial Response，PR）；中位随访时间为19.6个月，中位PFS为8.2个月；中位随访时间为32.7个月，中位OS为15.6个月。对既往仅接受过一线治疗的患者，中位OS为22.0个月，对既往至少接受过二线治疗的患者，中位OS为14.7个月。安全性分析显示，≥3级治疗相关不良时间（TRAEs）发生率为50%，未发生致死性不良事件。结论为sotorasib联合panitumumab和FOLFIRI在经治的KRAS G12C突变mCRC患者中显示出良好的长期安全性和疗效，展示了该领域最新的突破性进展。为进一步评估该联合方案在KRAS G12C突变型mCRC一线患者中相较于标准治疗的效果，正在进行的Ⅲ期研究CodeBreaK 301（NCT06252649）研究结果，我们拭目以待。

2025 ASCO年会上，一项研究报告了DSP107联合或不联合阿替利珠单抗用于MSS的mCRC患者的Ⅱ期剂量扩展队列研究的安全性和有效性数据（摘要号：3517）^[13]。DSP107是一种双特异性融合蛋白，由SIRPα胞外域序列与4-1BBL组成的双特异性4-1BB T细胞衔接剂，可特异性激活先天性和适应性免疫反应及抗肿瘤活性。经二线包括标准化疗±靶向抗体治疗后进展的MSS的不可切除mCRC患者50例，随机分配到单药治疗组（DSP107）和联合治疗组（DSP107+阿替利珠单抗）。根据RECIST v1.1 标准，每2个月进行一次影像学评估。疗效分析显示，两组疗效可评估患者的中位OS均未达到。单药组（n=19）截至2025年3月数据截断时，中位OS为8.1个月；联合治疗组（n=21）为17个月。两组疾病控制率（Disease Control Rate，DCR）分别为26%和62%，其中1例患者临床完全缓解（clinical complete remission，cCR），持续>2.5年。1例患者靶病灶深度退缩86%并确认为PR，持续>16个月，肺/肝转移灶消失。安全性分析显示，DSP107单药及联合阿替利珠单抗治疗耐受性良好，无剂量限制性毒性（Dose-Limiting Toxicity，DLT），常见TRAEs可控。研究数据表明，DSP107联合阿替利珠单抗三线治疗MSS的mCRC患者中具有抗肿瘤活性，肝转移患者临床获益较大。目前正计划开展Ⅱ期随机对照研究以确认该方案的初步疗效。

三、探究晚期CRC驱动基因密码，上下求索，笃行致远，准中求精

驱动基因检测在晚期CRC精准诊疗与预后过程中，每一步都发挥着重要作用。中晚期CRC具有不同的基因特征，对治疗的反应也各不相同。驱动基因检测能为中晚期CRC患者，特别是复发/转移患者的精准诊疗与预后提供重要信息。对于晚期CRC患者，首先需明确病理诊断，合理检测和科学分析驱动基因状态，其次要对患者进行整体评估。根据晚期CRC患者的具体情况和驱动基因状态以及肿瘤负荷，结合治疗目标制定精准诊疗策略和方案，形成一线、二线、三线的个体化精诊疗框架和全周期管理链条。

在mCRC治疗中，化疗联合靶向药物是标准一线治疗方案。对于RAS/BRAF野生型mCRC患者，指南推荐化疗联合抗EGFR单抗的一线治疗方案。新一代抗EGFR单抗（西妥昔单抗β/Cetuximabβ）注射液上市，填补了国产抗EGFR单抗药物的空白，标志着中国在mCRC治疗领域的重大突破。

2025年，在《信号转导与靶向治疗/Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志（IF：40.8）发表了题为《一线治疗中，针对中国RAS/BRAF野生型mCRC患者，使用抗EGFR单抗β联合FOLFIRI方案与单用FOLFIRI方案的效果对比：一项随机、Ⅲ期临床试验》的研究数据^[14] （图5）。

图5. Signal Transduction and Targeted Therapy^[14]

该项研究针对中国不适合根治性切除的RAS/BRAF野生型mCRC患者。从2018年1月4日到2021年9月2日，共有505例符合条件的患者入组。按1：1比例随机分配接受Cetuximabβ联合FOLFIRI组（以下联合组）或单用FOLFIRI组（以下化疗组）。中位随访时间为8.7个月和5.9个月。主要研究终点是PFS；次要终点包括OS、ORR、DCR、转移和R0切除率以及安全性。联合组中位PFS为13.1个月，比化疗组（9.6个月）延长3.5个月（风险比[HR]，0.639；95%Cl，0.468-0.872；P=0.004）；联合组中位OS为28.3个月，比化疗组（23.1个月）延长5.2个月（HR，0.729；95%CI，0.551-0.965；P=0.024）。联合组ORR达69.1%，显著高于化疗组的42.3%（P<0.001）。疾病进展风险降低36.1%；死亡风险降低27.1%。联合组安全性良好，未发现新的安全性风险，其中超敏反应仅为0.8%，无≥3级超敏反应，毒性可控。该研究表明，与化疗组相比，Cetuximabβ联合FOLFIRI方案为RAS/BRAF野生型mCRC患者的一线治疗提供了显著的临床获益，能够延长患者的中位PFS和OS，同时保持可控的安全性，为这类患者提供了新的治疗选择。

2025 年1月，Seligmann等^[15]，在《欧洲医学肿瘤学学会官方期刊：肿瘤学年鉴/ESMO：ANNALS OF ONCOLOGY》（IF=56.7）发表了《新辅助方案FOLFOX联合或不联合panitumumab用于KRAS野生型局部晚期结肠癌患者的治疗：基于FOxTROT试验嵌入式随机Ⅱ期人群扩展生物标志物分析结果》的研究报告（图6）。

图6.ESMO：ANNALS OF ONCOLOGY^[15]

该项目为FOxTROT试验中嵌入式随机Ⅱ期转化研究，探索性地评估了在RAS/BRAF野生型局部晚期结肠癌（Locally advanced colon cancer，LACC）患者中，新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NACT）FOLFOX联合panitumumab治疗的潜在临床获益。研究者报告了FOxTROT试验嵌入式随机Ⅱ期研究的结果。该研究选择经CT预测为T_3-4、N_0-2、M₀，均可手术的LACC，可选择性地进行1：1分组，分别接受FOLFOX的NACT（以下称NACT组）或FOLFOX联合panitumumab治疗（以下称联合治疗组）。通过RNA测序检测上皮调节蛋白（epiregulin，EREG）/双调蛋白（amphiregulin，AREG）。主要研究终点为RAS/BRAF野生型患者的复发时间（Time to Tumor Recurrence，TTR）；次要研究终点包括安全性、组织学降期、DFS、癌特异性生存期（cancer specific survival，CSS）、OS以及EREG/AREG的影响。

研究结果提示，共有269例KRAS野生型患者入组。232例（83%）患者可获得扩展的RAS/BRAF数据。中位随访时间为42个月。与NACT组相比，联合治疗组的复发率有降低的趋势（12% vs 21%，HR=0.51，P=0.09）。在高度筛选的EREG/AREG高表达组中，联合治疗组显著改善了DFS、CSS和OS，复发率显著降低。尽管TTR的改善尚未达到统计学显著性，未提高病理降期率，但panitumumab的加入可能通过抑制肿瘤增殖和转移潜能，而实现长期获益。在安全性方面，与NACT组相比，联合治疗组3级腹泻（8% VS 3%）和皮疹（22% VS 2%）发生率较高，但整体安全性可控。该项研究首次在LACC中验证了分子标志物指导下靶向药物治疗策略的可行性，为LACC精准治疗的发展提供了重要的基础证据。随着FOxTROT 4等研究的推进，未来亟需开展Ⅲ期前瞻性临床试验，以确立抗EGFR药物在生物标志物定义人群中的应用价值。

2025年5月，林振宇等^[16]在《BMC医学/BMC Med》杂志（IF：7.0）发表题为《新辅助短程放疗后联合卡瑞利珠单抗和化疗治疗局部进展期直肠癌：一项Ⅱ期研究的3年生存数据》研究成果（图7）。

图7. BMC Med^[16]

该项研究共纳入既往未经治疗的T_3-4N₀M₀或T_1-4N₊M₀局部进展期直肠癌（Locally advanced rectal cancer，LARC）患者30例，其中MSS为93.3%（28/30）。患者在5天内接受了5×5 Gy的同步放化疗（Concurrent chemo radio therapy，CCRT），随后在1周后每3周接受两次卡瑞利珠单抗和CAPOX方案化疗。新辅助治疗完成后1周，27例患者（90.0%）接受了全直肠系膜切除术（total mesorectal excision，TME），中位随访时间为40个月。3年DFS和OS率分别为80.2%和93.3%。结果表明，该方案可能是一个有前景的治疗选择，特别是对于MSS的LARC患者。该项目组正在进行多中心、开放标签、随机化、第三阶段union      试验进一步验证其有效性和安全性。

CRC驱动基因检测在预测CRC患者的预后方面也有重要价值。通过检测与预后相关的驱动基因标记物，医生可以了解患者的疾病进展趋势、复发或转移风险，从而为患者制定更为科学、合理的康复计划和随访及监测方案。MSI、KRAS、NRAS、BRAFV600E、POLE/POLD1均是评估CRC预后的基因标记物。有文献报道^[9-10]，MSI-H、POLE/POLD1的患者对免疫治疗反应敏感，预后较好，其5年生存率可达70%；而MSS型患者预后较差，5年生存率仅为40%，需要更积极的治疗和密切随访与监测。BRAF V600E突变的患者中位OS明显劣于BRAF V600E野生的患者（19.0月vs 41.7月）。

四、CRC驱动基因检测面临的挑战，解码开辟精准诊疗与预后新径

基因检测虽然在CRC的诊疗中具有重要的作用，但目前也面临着一些问题和挑战。基因检测的精确性和可靠性是社会关注的焦点之一，如果在检测过程中出现误差，就可能会导致结果不准确，从而影响医生的精准诊疗与预后的决策 。MMR-IHC与MSI-PCR的检测结果不一致性约为10%，肿瘤异质性、IHC染色及质控等环节都可能造成MSI与MMR检测结果不一致。因此，不仅要对肿瘤异质性进行深入探究，还要提高基因检测的精确性，推荐MMR-IHC优先选择新辅助治疗前的CRC标本。在检测过程中严格按照标准操作流程进行检测，并对检测结果进行严格的质量控制，排除IHC染色及质控等因素对MMR与MSI一致性的影响。社区获得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）最新指南指出，当出现MSI与MMR结果不一致时，应该对不一致的结果进行复审，以确保不一致的结果不是由于解释上的错误。为了筛选出更多的真阳性患者，让更多MSI-H/dMMR的患者在免疫治疗中获益，在LS的筛查和ICIs治疗前，都建议做MMR和MSI联合检测，以MSI检测结果为准。当MMR-IHC与MSI-PCR检测为dMMR/MSI-H的CRC患者对ICIs治疗效果不好时，建议采用MSI-NGS方法核实患者是否属于MSI-H优势人群。

目前，MSI-H/dMMR是包括mCRC在内的多癌种免疫治疗疗效的预测指标，但CRC对免疫治疗的应答和疗效存在差异，并非所有MSI-H/dMMR的CRC患者都能从ICIs单药治疗中获益，说明目前将MSI-H/dMMR单独作为免疫治疗指标仍不能满足临床的需求，还需要在多领域开展技术合作和科技攻关，探究更为有效的疗效预测指标。

MSS/pMMR的CRC被称为“冷肿瘤”，其免疫微环境缺乏免疫细胞浸润，对ICIs单药治疗反应极低，欲想提升疗效需将分子分型进一步精细化。因为并非所有MSS/pMMR的CRC都是“冷肿瘤”，需在“冷肿瘤”中精筛潜在的“热肿瘤”亚群，探究新的生物标志物。

新靶点不断的问世，CRC“精准诊疗与预后”的探究仍然在路上。驱动基因检测结果包含着大量的信息，对基因检测结果的解读需要有专业的知识和经验。能否准确理解和解读基因检测所得到的宝贵信息，并充分利用将其转化为指导精准诊疗与预后的证据，是目前临床所面临的难题。要综合考量临床因素和患者状况，避免“唯基因论”。现在许多大型综合性医疗机构都成立了由普通外科、肿瘤外科、肿瘤内科、放疗科、介入科、病理科、影像科、药学科、疼痛/康复科及护理团队等专家组成的多学科诊疗团队（multi-disciplinary treatment，MDT），可对基因检测结果进行综合分析和解读，能为患者制定科学、合理、适度、规范化和个体化精准诊疗与预后的方案。

基因检测费用问题是另一个需要深度考量的重要因素。目前，基因检测费用较高，以WES为例，因检测机构、服务内容、地区等因素存在较大差异，对于家庭经济困难的患者可能难以承受。患者可根据自己的经济状况选择合适的基因检测项目，如果仅是为识别患者是否存在与CRC相关的驱动基因的突变，为精准治疗提供依据可选择基因靶向测序，费用较低一般可以承受。随着科学技术的不断进步，基因检测成本和检测费用都可能会逐年下降。随着社会向前发展，未来基因检测有可能部分纳入医保报销范围，让更多的患者从中获益。

结语

近年来，在国内外CRC领域启动了多项临床研究，对多药联合、全程新辅助免疫治疗、双特异性抗体和罕见靶点等多个前沿角度进行了探究。在晚期CRC一线治疗领域，临床正着力于将有效的治疗策略前移，力求在保障患者生存获益的前提下，让患者在治疗早期即实现获益，寻求延长患者OS的良策；在后线治疗领域，研究者聚焦于新靶点的探索，力求不错失延长每个患者OS的良机。基因检测在CRC的诊疗过程中，从LS早期诊断的预警信号，到制定精准诊疗策略的“导航仪”、免疫治疗“优势人群”的“分辨仪”、靶向药物治疗靶点的“定位仪”，再到预测预后的 “探测仪”，每一步都发挥着不可替代的重要作用。它不仅为CRC患者带来了精准诊疗与预后的获益，同时也助推了CRC诊疗领域向智能化、信息化、个性化、精准化方向发展。相信在MDT引领下，基因检测能为CRC精准诊疗与预后保驾护航。随着分子生物学技术的飞速发展和对CRC基因组学的认识不断加深，基因检测在晚期CRC精准诊疗与预后中的应用前景会愈来愈广阔。

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