导读

2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会已于当地时间5月30日-6月3日在美国芝加哥隆重举行。作为全球肿瘤学界的顶级学术盛会，本届ASCO大会吸引了来自世界各地的顶尖肿瘤专家，共同探讨肿瘤领域的最新研究进展和临床实践成果。在乳腺癌领域，一项由复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授和天津医科大学肿瘤医院郝继辉教授牵头，探索达尔西利联合内分泌治疗（ET）在HR+/HER2-早期乳腺癌辅助强化治疗中疗效与安全性的重磅Ⅲ期临床试验——DAWNA-A研究结果正式公布，引发国内外学者的广泛关注。作为中国自主研发的第1款CDK4/6抑制剂，同时也是中国国家药品监督管理局（NMPA）认可的1.1类创新药，达尔西利再创佳绩，在HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗领域书写了一份惊艳的中国“达”案。值此契机，医脉通特邀天津医科大学肿瘤医院张瑾教授，深入解读DAWNA-A研究数据，分享达尔西利联合ET治疗的疗效与安全性表现，并探讨该治疗方案对HR+/HER2-早期乳腺癌治疗领域的影响，展望其未来应用前景。

HR+/HER2-早期乳腺癌患者复发风险不可忽视，中国循证亟待进一步充实

乳腺癌已成为威胁女性生命健康的“头号杀手”，而HR+/HER2-乳腺癌是其中最常见的亚型，约占中国人群中的69.8%^1-2。其中，超过90%的HR+/HER2-乳腺癌患者被诊断为I-III 期早期乳腺癌³。通过术后辅助ET标准治疗，以及放疗或化疗等治疗手段可有效降低HR+/HER2-早期乳腺癌患者疾病复发和转移风险。然而，约30%的淋巴结阳性高危（≥4枚阳性腋窝淋巴结，或1-3枚阳性腋窝淋巴结且G3 / T≥5cm / Ki-67≥20%）HR+/HER2-早期乳腺癌患者即使经过标准治疗，5年内仍可能复发，进展为无法治愈的转移性疾病，淋巴结阳性高危患者5年远处转移风险是非高危患者的3倍，5年复发风险是非高危患者的3倍⁴。HR+/HER2-淋巴结阳性（N1-N2）的早期乳腺癌患者，20年远处复发风险可达31%～52%⁵。

而辅助ET延长至10年虽可在一定程度上降低高风险患者的复发风险，但迄今未观察到显著的生存获益，且延长ET治疗可导致子宫内膜癌风险、骨质疏松性骨折、动脉血栓的发生率增加⁶。HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗策略有待进一步优化。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的显著疗效为早期乳腺癌的辅助治疗提供了新思路。CDK4/6抑制剂不仅能够抑制肿瘤细胞的增殖，直接诱导肿瘤细胞凋亡，同时能够抑制上游雌激素受体信号通路的表达，与内分泌治疗协同作用，达到延缓和逆转内分泌耐药的目的⁷。当前，虽有CDK4/6抑制剂联合ET治疗HR+/HER2-早期乳腺癌患者的辅助强化治疗方案在中国落地，但其临床数据大多来自欧美患者。而中国乳腺癌患者的发病年龄呈现出年轻化趋势，此类患者往往面临着更高的复发风险，HR+/HER2-早期乳腺癌患者辅助强化治疗的中国循证医学证据有待进一步充实⁸。

引领中国智慧，达尔西利强效获益助力HR+/HER2-早期乳腺癌辅助强化治疗迈向新高度

在此背景下，纳入100%中国人群的DAWNA-A研究重磅公布，有望为HR+/HER2-早期乳腺癌辅助强化治疗提供中国方案。DAWNA-A是一项随机、双盲、对照的Ⅲ期临床试验，研究纳入了5274例中国HR+/HER2-早期乳腺癌患者，其中包括3206例绝经前及围绝经期患者，占总人群的60.8%，高于国际同类Ⅲ期研究中的绝经前患者占比，精准契合中国乳腺癌患者发病年轻化的流行病学特征⁹。患者按照1:1随机入组，分别接受达尔西利联合ET或安慰剂联合ET，绝经前患者同时接受促黄体生成素释放激素（LHRH）激动剂治疗。每位受试者将接受标准内分泌药物治疗5年，并在入组后的前2年同时使用试验药物（达尔西利或安慰剂）进行治疗。研究的主要终点为患者无侵袭性疾病生存期（iDFS），次要终点则包括无病生存期（DFS）、远期无病生存期（DDFS）、总生存期（OS）、安全性。

入组人群方面，DAWNA-A研究纳入了≥4枚阳性腋窝淋巴结，或1-3枚阳性腋窝淋巴结且合并高危因素（G3/T≥5cm/Ki-67≥30%/新辅助治疗后残留浸润性乳腺癌[non-pCR]）的患者。2021年《乳腺癌 Ki-67国际工作组评估指南》指出，当Ki-67表达水平≤5%或≥30%时，可指导患者的临床治疗决策及预测作用¹⁰。基于此，DWANA-A研究采用了Ki-67≥30%作为高危因素。同时，考虑到新辅助治疗已在乳腺癌临床中得到了广泛应用，但与其他乳腺癌亚型相比，Luminal A乳腺癌患者的病理完全缓解（pCR）率较低，而pCR极大程度地影响着患者的复发风险¹¹。在此背景下，DWANA-A研究将新辅助治疗后non-pCR的患者列为1-3枚阳性腋窝淋巴结患者的合并高危因素之一。

图1，DAWNA-A研究设计

结果显示，中位随访实践为20.3个月时，达尔西利组在HR+/HER2-早期乳腺癌患者群体中展现出显著的治疗优势，达尔西利组的2年iDFS率达到94.7%，较安慰剂组的90.2%，绝对获益值提升4.5%。达尔西利联合ET治疗可使HR+/HER2-早期乳腺癌患者的疾病复发或死亡风险显著降低44%（HR=0.56，95%CI 0.43-0.71，P<0.0001），具有统计学意义与临床意义上的显著优势。同时，达尔西利联合ET较安慰剂组亦可显著提升患者的2年DFS率与DDFS率，2年DFS绝对获益率为5.2%（94.2% vs. 89.0%，HR=0.53，P<0.0001）,2年DDFS绝对获益率为3.8%（94.9% vs. 91.1%，HR=0.60；P<0.0001），远处转移风险降低40%。达尔西利联合ET可为HR+/HER2-早期乳腺癌患者带来显著的生存获益，为中国HR+/HER2-早期乳腺癌辅助强化治疗提供高级别循证依据。

图2，DAWNA-A研究中，达尔西利与安慰剂组的iDFS率

解析DAWNA-A亚组数据，达尔西利联合治疗可改善更多中国患者的生存预后

DAWNA-A的亚组分析同样令人瞩目，结果显示，在预先设定的亚组中，接受达尔西利联合治疗的患者具有与总人群一致的治疗趋势，包括不同临床分期、不同绝经状态、不同淋巴结状态，以及既往接受过或未接受过辅助化疗等HR+/HER2-早期乳腺癌患者。其中，绝经前亚组的数据令人瞩目。绝经前女性乳腺癌往往具有较低的ER水平、较高的组织学分级和更具侵袭性的基因组特征，预后通常较差¹²。达尔西利联合治疗可将绝经前/围绝经期乳腺癌患者的疾病复发风险降低40%（HR=0.60），达尔西利治疗组与安慰剂组的iDFS事件发生率分别为3.6%与5.7%。达尔西利联合ET有望改善中国广大年轻的绝经前HR+/HER2-早期乳腺癌患者生存与预后，为他们的生活带来更多可能。

值得注意的是，虽然DAWNA-A的高危人群筛选中将Ki67表达由≥20%修改为≥30%，但亚组分析结果显示，在Ki67≥20%或<20%的人群中，HR值分别为0.61与0.49，在Ki67≥30%或<30%的人群中，HR值分别为0.64、0.50。提示无论Ki67表达情况如何，达尔西利联合ET均可有效改善HR+/HER2-早期乳腺癌患者的iDFS。

达尔西利在不同PR表达患者中的疗效同样优异。既往研究提示，在ER+/HER2-的患者中，PR阴性患者较PR强阳（PR阳性细胞比例>10%）患者具有较高的核分级与Ki67值，其5年DFS率（74.8% vs. 87.5%）与5年OS率（97.4% vs. 81.4%）低于PR强阳患者¹³。而DAWN-A研究的亚组分析证实，达尔西利联合治疗可为PR阳性与PR阴性的HR+/HER2-早期乳腺癌患者带来一致的治疗获益，两组人群的HR值相近，分别为0.56与0.57。同时，在既往接受过新辅助治疗的HR+/HER2-早期高危乳腺癌患者中，达尔西利联合治疗同样可带来良好的治疗获益。期待未来更详尽的亚组分析数据公布，以深入评估达尔西利在不同临床特征患者群体中的疗效差异，为精准化治疗决策提供重要依据。

安全性方面，达尔西利治疗组的整体安全性可控，且与晚期研究中的数据一致。且达尔西利治疗组的AE发生集中，未报告腹泻、心脏毒性、皮疹等其他CDK4/6抑制剂应用中可见AE的发生，安全性更易管理。

  小   结  

DAWNA-A研究结果的公布，为HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗领域提供了首个基于中国人群的高级别循证医学证据，其出色的疗效数据有望显著改善中国HR+/HER2-早期乳腺癌患者的生存预后。基于DAWNA-A研究的主要结果，达尔西利早期乳腺癌适应症的上市申请已获国家药品监督管理局（NMPA）正式受理。达尔西利有望成为首个获批用于HR+/HER2-早期乳腺癌辅助强化治疗的中国原研药物，为中国乳腺癌患者带来更优的治疗选择。期待随着长期随访数据的不断完善，达尔西利的研究价值能够进一步得到验证，早日应用于临床，惠及更多患者。

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