【2025 EHA】新一代BCL-2抑制剂索托克拉有望成为AML治疗的新选择_索托克拉

【2025 EHA】新一代BCL-2抑制剂索托克拉有望成为AML治疗的新选择

2025-06-23

关键词：索托克拉

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2025年6月12-15日，第30届欧洲血液协会年会（2025EHA）于意大利米兰以线上+线下相结合的形式成功召开。此次大会上公布了新一代BCL-2抑制剂索托克拉（Sonrotoclax, BGB-11417）治疗初治（TN）与复发难治(R/R)急性髓系白血病（AML）全球多中心、I-II期关键研究BGB-11417-103的结果更新（摘要号：PF477/PF491）并作壁报展示^[1,2]。医脉通血液肿瘤特邀北京大学人民医院，北京大学血液病研究所唐菲菲教授对该研究新诊断AML队列数据进行点评。

研究背景

B细胞淋巴瘤2 (BCL-2)抑制剂，抑制肿瘤细胞中过表达的BCL-2，促进肿瘤细胞的凋亡。维奈克拉联合阿扎胞苷方案用于新诊断(TN)不适合强化疗(unfit)的AML的获批已经证实了BCL-2抑制剂在此类患者中的疗效，完全缓解率（CR）36.7%，中位生存时间14.7个月^[3]。通过如图1所示分子结构优化，索托克拉具有更强的BCL-2蛋白结合力^[4]。BCL-2结合力比维奈克拉高14倍（时间分辨荧光能量转移测定TR-FRET IC50 0.014nM vs 0.20nM）。BCL-2/BCL-xL选择性比维奈克拉高6倍，脱靶效应更低^[5]。索托克拉在多种血液肿瘤模型中表现出更强的肿瘤生长抑制作用^[4]。

图1 索托克拉的发现：结构-亲和力关系（SAR）的优化过程^[4]

103研究设计^[1,2]

103研究是一项正在进行的评估索托克拉联合阿扎胞苷治疗AML（包括TN不适合强化疗或R/R）、骨髓增生异常综合征（MDS）或MDS/骨髓增殖性肿瘤（MPN）患者的剂量探索/扩展研究。第一部分剂量探索阶段，TN AML目前共入组8个剂量组，分别是40mg×10天，80mg×10天，80mg×14天，160mg×10天，160mg×14天，160mg×28天，320mg×14天，320mg×21天。在第一个治疗周期中，索托克拉将从1/8目标剂量起始并经历4天剂量爬坡。所有剂量组均与阿扎胞苷（AZA）（75mg/m2×7天）联用。所有队列的治疗周期为28天。剂量限制毒性（DLT）在第28天评估非血液学毒性，在第42天或第2周期起始前评估血液学毒性。治疗期不良事件(TEAE)按CTCAE v5.0分级。根据欧洲白血病网2017年标准进行缓解评估。研究模式图2如下。

图2. BGB-11417-103研究模式图

结果[1,2]

截至2025年1月10日，8个剂量递增/扩展队列中共79例TN unfit AML患者接受治疗，其中19例仍在治疗中。中位随访时间为7.7个月。患者整体的基线情况如表1。

表1. 79例患者整体基线特点

各剂量组TEAE发生率及严重程度相似。最常见的任何等级以及≥3级TEAE为中性粒细胞减少、感染以及血小板减少。22例（27.8%）因TEAE需降低索托克拉剂量，11例（13.9%）因TEAE停药，26例（32.9%）因TEAE暂停用药。

CR率，CR/CRi率和CR/CRh率分别为50.6%，67.1%和59.5%，中位达缓解时间分别为1.7个月，1.3个月和1.3个月。28例（35.4%）达到多参数流式细胞术MRD（MFC-MRD）阴性（<10⁻³）。患者ORR率，CR/CRh率，MRD状态如图3。

^aORR 包括 CR, CRi, MLFS, 及PR。

缩写: CRi, 完全缓解伴不完全血液学恢复; ;CRh, 完全缓解伴部分血液学恢复; MLFS, 形态学无白血病状态; MRD, 微小残留病; ND, 未完成; NE, 不可评估; PD,疾病进展; PR, 部分缓解; SD, 疾病稳定

图3. 患者ORR、CR/CRh以及MRD状态

图4所示，在14天队列中，暴露-缓解分析稳态时索托克拉不同浓度与诱导第2周期完全缓解率的关系，第一个浓度三分位（约为索托克拉80mg）的缓解率比第2及第3三分位的完全缓解率低2倍。

80mg，160mg，320mg剂量组的稳态浓度分别是60 ng/mL，86 ng/mL和176 ng/mL

缩写：Cavg, ss, 稳态时索托克拉的平均浓度

图4. 14天队列的索托克拉暴露-缓解关系

教授点评

唐菲菲教授

AML是成人最常见的急性白血病类型，常见于中老年人，我国的中位确诊年龄为60岁。AML长期生存率低，5年OS率约32.9%^[6]。老年AML患者的中位OS一直较短，一项在美国进行的人口研究估计，15至39岁患者的5年生存率为63%，但60至69岁患者的生存率下降到22%，而70岁以上患者的生存率仅为5%^[7]。主要由于年龄相关的不良风险遗传学和继发性AML频率增加，以及多药耐药性和因合并症或虚弱导致无法耐受高强度化疗。维奈克拉联合去甲基化药物（HMA）的治疗方案凭借相较于HMA单药或低剂量阿糖胞苷更高的缓解率及生存获益，已成为国内外AML指南在老年不适合强化疗患者的首选治疗方案，并在临床中得到广泛应用。然而，在临床研究中维奈克拉联合AZA两药方案的CR率为36.7%，CR/CRi率66.4%^[3]。仍有进一步提高的空间。维奈克拉与阿扎胞苷联合治疗，因不良反应终止给药、暂停给药患者分别为24%、72%^[3]。其导致的剂量中断/减量等发生率高也提示现有的BCL-2抑制剂仍存在待优化的空间。

索托克拉是新一代BCL-2抑制剂，具有更强BCL-2结合力与更高BCL-2选择性。在临床前试验中索托克拉对BCL-2蛋白半抑制浓度（IC50）低于一代BCL-2抑制剂维奈克拉10倍以上。此外索托克拉半衰期更短（大约5小时），可减少药物累积和脱靶引起的毒性风险^[4,5]。103研究目前正在全球开展，此次EHA中报道了初治AML患者的更新结果，已经显示出了50.6%的高CR率,并且在一些队列中展现出比维奈克拉现有数据更高的完全缓解率，如160mg Qd ×14天的用药方案，CR为45.5%, CR/CRi为54.5%；320mg Qd ×14天的用药方案，CR为42.9%, CR/CRi为71.4%。TN AML队列中因TEAE暂停用药及终止治疗的数量均少于维奈克拉历史数据。索托克拉更短的半衰期避免药物蓄积，有希望减少因为AE导致的剂量减低与停药。目前，最佳的2期剂量正在确定中。本次EHA披露的数据也展现了本研究在逐渐确定索托克拉最佳剂量过程中的理论依据和逻辑。160mg×14天队列以及320mg×14天也相比21天/28天队列具有更高的RDI(相对剂量强度，相对剂量强度=实际的药物剂量/计划接受药物剂量)。在14天队列的索托克拉暴露-缓解率分析中提示，稳态时索托克拉浓度高的患者（160mg或320mg）较80mg具有更高的完全缓解率。相信随着更多患者完成入组与随访，未来将有更加值得期待的数据出现，也将为AML患者带来更多获益。同时也期待索托克拉未来能有更多创新的试验方案，为AML的治疗带来新突破。

唐菲菲教授

主任医师，副教授，硕士研究生导师

北京大学人民医院血液科学科助理

中华医学会血液学分会白血病.淋巴瘤学组委员

中国抗癌协会肿瘤血液病学专委会副秘书长

中国抗癌协会第二届青年理事会理事

中国妇幼保健协会脐带血应用专业委员会青年学组副组长

中国医药教育协会血液学专业青年委员会常务委员

中国医药教育协会白血病分会委员

中华医学会医疗鉴定专家

北京抗癌协会理事

北京癌症防治学会恶性血液病专业委员会常务委员

北京女医师协会内科专委会第二届常务委员

北京医学会鉴定专家

参考文献

                                                                1.Jake Shortt CYF, Sophie Leitch,  Guru Subramanian Guru Murthy,  Shuh Ying Tan,  Xiaojun Huang,  Pau Montesinos,  Uwe Platzbecker,  Courtney DiNardo,  Si Cheng,  Vaibhav Mundra,  Rui Li,  Yu Liu,  Oleg Zernovak,  Amit Agarwal,  Andrew H. Wei. UPDATED SAFETY & ANTILEUKEMIC ACTIVITY DATA OF SONROTOCLAX (BGB-11417), A POTENT AND SELECTIVE BCL2 INHIBITOR, IN TREATMENT-NAIVE PATIENTS WITH ACUTE MYELOID LEUKEMIA UNFIT FOR INTENSIVE CHEMOTHERAPY.                                                            

                                                                2.Pau Montesinos PC, Jake Shortt,  Teng Fong Ng,  Sundra Ramanathan,  Carolyn Grove,  Jianyu Weng,  Uwe Platzbecker,  Chun Yew Fong,  Andrew H. Wei,  Zaixing Shi,  Vaibhav Mundra,  Wai Y. Chan,  Oleg Zernovak,  Amit Agarwal,  Courtney DiNardo. UPDATED SAFETY AND ANTILEUKEMIC ACTIVITY DATA FOR SONROTOCLAX (BGB-11417), A POTENT AND SELECTIVE BCL2 INHIBITOR, IN PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY ACUTE MYELOID LEUKEMIA.                                                            

                                                                3.DiNardo CD, Jonas BA, Pullarkat V, et al. Azacitidine and Venetoclax in Previously Untreated Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2020 Aug 13;383(7):617-629.                                                            

                                                                4.Guo Y, Xue H, Hu N, et al. Discovery of the Clinical Candidate Sonrotoclax (BGB-11417), a Highly Potent and Selective Inhibitor for Both WT and G101V Mutant Bcl-2. J Med Chem. 2024 May 23;67(10):7836-7858.                                                            

                                                                5.Liu J, Li S, Wang Q, et al. Sonrotoclax overcomes BCL2 G101V mutation-induced venetoclax resistance in preclinical models of hematologic malignancy. Blood. 2024 May 2;143(18):1825-1836.                                                            

                                                                6.Cancer Stat Facts: Leukemia — Acute Myeloid Leukemia (AML).                                                            

                                                                7.Sasaki K, Ravandi F, Kadia TM, et al. De novo acute myeloid leukemia: A population-based study of outcome in the United States based on the Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) database, 1980 to 2017. Cancer. 2021 Jun 15;127(12):2049-2061.

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