作者：吝鑫,周凌，沈雁兵，汤芳琦，武汉科技大学医学院，中部战区总医院，武汉大学中南医院皮肤美容科

雄激素性脱发（androgenetic alopecia,AGA）是一种以毛囊微型化和毛发进行性减少为主要临床症状的非瘢痕性脱发，男性和女性均累及，包括男性型脱发和女性型脱发，男性居多。AGA的患病率高达21.3%，且随着年龄的增长而增加[1]。

由于本病严重影响患者的面容和心理健康，因此，寻找有效的治疗AGA方法具有十分重要的临床意义[2]。现对目前有效治疗AGA的生物疗法作一综述，旨为AGA的治疗提供参考和指导。

1 AGA发病机制及治疗现状

目前研究认为，遗传和雄激素是AGA的主要发病因素。有研究明确指出，X染色体上的AR/EDA2R位点和20号染色体上的20p11位点的突变是AGA遗传主要的风险位点[3]。5-α还原酶将毛囊中睾酮代谢为双氢睾酮，双氢睾酮比睾酮具有更强的雄激素受体结合力。研究发现，5-α还原酶和雄激素受体在AGA患者脱发区域的毛囊中表达水平高于非脱发区，且活化的雄激素受体会缩短毛囊的生长期、增加休止期毛囊的数量，进而导致毛囊的微型化[4-5]（图1）。此外，甲状腺激素、雌激素、维生素A、维生素E等激素和维生素的异常也调控了AGA的进展[5-7]。目前，公认的治疗AGA的有效手段包括药物治疗（外用2%或5%米诺地尔和口服非那雄胺）、低能量激光着色以及毛发移植。前两种方法虽然能有效治疗AGA，但也存在以下局限性：药效起效时间较长，停药后复发率较高，还伴有头痛、性功能障碍、接触性皮炎等不良反应[8-9]。而自体毛发移植本质是“拆东墙补西墙”，并未从根本上解决毛囊数量较少的问题，且存在瘢痕性脱发、感染、疼痛、血肿等术后并发症[10]。

因此，有必要寻找更加行之有效且并发症较少的治疗手段。生物疗法是指涉及一切应用生物大分子进行的治疗，包括细胞治疗和非细胞治疗（如抗体、多肽或蛋白质疫苗、基因疫苗、体内基因治疗等）[11]。见图2。生物疗法广泛应用于治疗消化道疾病、皮肤病、血液病、难治性肾病等。近年来，研究发现，生物疗法对毛发再生有显著效果，且不良反应较小。

2细胞疗法

细胞治疗是指采用生物工程的方法获取具有特定功能的细胞，并通过体外扩增、特殊培养等处理后，使这些细胞具有增强免疫，杀死病原体和肿瘤细胞等功能，从而达到治疗某种疾病的目的。研究发现，细胞疗法用于治疗脱发能促进毛发等组织的再生或修复[12]。

2.1间充质干细胞间充质干细胞（mesenchymal stem cells,MSCs）是一种具有自我更新和有限分化潜力的多能干细胞。MSCs能分化成软骨、成骨、脂肪、心肌、神经等多种组织细胞和器官，存在于脂肪组织、骨髓、皮肤、输卵管、脐带血、肝脏和肺等多个组织和器官中，通过免疫调节、促进血管生成、抗细胞凋亡等作用维持组织和器官的稳定[13]。研究发现，不同组织来源的MSCs均具有促进毛发生长的作用[14]。

脐带血来源间充质干细胞（umbilical cord blood-derivedmesenchymal stem cells,UCB-MSCs）是指存在于新生儿脐带组织中的一种多功能干细胞。研究发现，人UCB-MSCs以旁分泌的方式分泌胰岛素样生长因子结合蛋白-1（insulin-likegrowth factor binding protein-1,IGFBP-1）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）等因子加速毛囊生长[ 15-16]。此外，在0.1%地塞米松诱导的小鼠毛囊退化模型中，皮肤内注射人UCB-MSCs能显著阻止毛囊退化[17]。

脂肪来源间充质干细胞（adipose derived-mesenchymalstem cells,AD-MSCs）是一种来源于脂肪组织并具备MSCs特性的干细胞。AD-MSCs用于脱发治疗的可能机制：⑴AD-MSCs分泌的VEGF、肝细胞生长因子（hepatocyte growthfactor,HGF）、血小板源性生长因子（platelet-derived growthfactor,PDGF）、胰岛素样生长因子-1（insulin-like growthfactor,IGF-1）等生长因子，激活过氧化物酶体增殖物激活受体调控毛发周期生长[18]。⑵AD-MSCs通过分泌前列腺素E2（prostaglandin E2,PGE2）、白血病抑制因子等细胞因子，调控人毛乳头细胞（dermal papilla cells,DPCs），从而刺激血管生成并增强毛囊细胞的血液供应[18-19]。临床上，有研究通过募集50例AGA患者，从枕部提取健康毛囊获得MSCs悬浮液。将50例患者分为两组，实验组在脱发区注射毛囊MSCs悬浮液，对照组注射同等剂量的生理盐水。9个月后，实验组注射区毛发数量和毛干直径均有增加，并且无患者出现明显的不良反应，结果证明了MSCs能有效治疗AGA[20]。此外，有研究还发现，40例受试者注射骨髓来源间充质干细胞（bonemarrow mesenchymal stem cells,BM-MSCs）24周后，发现头发密度和毛发生长速率分别增加为11.54%和18.66%[21]。

AD-MSCs易于采集、制备效率较高，提取效率比BM-MSCs高40倍[22]。与AD-MSCs相比，UCB-MSCS具有增殖能力较强、分化潜能较广、移植后不良反应较少的优势[16-23]，因而AD-MSCs和UCB-MSCS两者都不失为理想的MSCs来源[24]。

2.2脂肪来源干细胞脂肪来源干细胞（adipose-derived stemcells,ADSCs）是从人体脂肪组织中分离出来的具有自我更新和多向分化潜能的成体干细胞。ADSCs和AD-MSCs均来源于脂肪组织并具备干细胞的特性，两者在功能与特性、来源与提取以及临床应用等方面存在紧密的联系和相似之处[25-26]。但AD-MSCs属于MSCs的范畴，相较于ADSCs，其获取需要更复杂的手术或操作[27]。近年来研究发现，ADSCs通过产生和分泌包括VEGF、HGF、IGF-1、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor,FGF）和PDGF等因子调控毛囊微环境[28]，这些因子通过抗炎、抗氧化、促进血管生成及抗雄性激素等作用促进毛发生长[29]。临床研究也进一步证实，将ADSCs注射于女性型AGA患者额顶头皮，6个月后，患者炎症减少、毛发密度增加、毛发直径增加[30]。与其他干细胞相比，ADSCs来源广、获取方便、产量较多且免疫原性较小，有望成为治疗AGA脱发的有效生物疗法[29]。

2.3毛囊干细胞毛囊干细胞（hair follicle stem cells,HFSCs）移植是将患者自身的HFSCs提取后，通过体外培养、扩增和激活等技术手段得到大量活性HFSCs，再移植到脱发区促进毛囊生长，可以治疗AGA、斑秃及瘢痕性脱发等[31]。 Gentile等[32]选取11例AGA患者，首次采用机械分离获得人HFSCs，然后注射于AGA患者脱发区，60 d后再注射1次，23周后观察到头发密度增加（29±5）%，而对照组只增加了1%，提示HFSCs移植能诱导AGA脱发区毛发再生。有研究采用自体脂肪来源的HFSCs悬液注射治疗AGA，从枕部提取30~50个完整毛囊，经处理后获取含HFSCs的混悬液，并注射于脱发区。每隔45 d治疗1次，共3次。治疗后23周和44周随访显示，毛囊密度平均增加33%和27%[33]。然而，HFSCs用于AGA治疗的有效率、机制以及在注射进入脱发区后的转归以图2细胞疗法和非细胞疗法示意及安全性还有待进一步评估。

2.4血管基质成分血管基质成分（stromal vascular fraction,SVF），是指从脂肪组织中分离获得的包含ADSCs、基质细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞等在内的异质细胞群。相较于AD-MSCs条件培养基，SVF的制备省去了细胞培养和蛋白提取的过程，制备更方便快捷。与ADSCs相似，SVF发挥着抗纤维化、抗炎等作用[34]。另外，SVF还具有抗雄激素特性[35]。因此，SVF能通过抗炎、激活HFSCs从而促进毛发生长[36]。有临床研究发现，单次SVF治疗AGA患者6个月后，毛发数量、毛发直径均显著增加[37]。此外，有研究对比了富血小板血浆（platelet-rich plasma,PRP）与SVF治疗AGA的效果，将18例AGA患者随机分成两组，分别在头皮注射PRP或者SVF，1次/月，连续3次，治疗20周后，PRP与SVF均能有效增加毛发密度，但SVF更能有效促进毛发再生[38]。相比单独使用PRP或SVF，PRP联合SVF，能更有效的促进毛囊再生[39]。

2.5诱导多能干细胞诱导多能干细胞（induced pluripotentstem cells,i PSCs）最早是日本学者Takahashi和Yamanaka利用病毒载体将4个转录因子（Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc）的组合转入分化的体细胞中，使其重编程而得到的类似胚胎干细胞的一种细胞类型，其具有很强的自我更新和分化潜能，具有治疗脱发等多种疾病的潜力[40]。有研究通过在人真皮成纤维细胞内重编程获得人i PSCs，将人i PSCs诱导分化形成毛乳头替代细胞（induced dermal papilla-substituting cells,i DPSCs）后将其注射在小鼠皮肤上，结果发现6周后小鼠的毛发密度和数量均显著增加[41]。Rajasingh等[42]将多能基因OCT4、NANOG、SOX2、KLF4、MYC、LIN28和mi RNAs的混合物导入从尿液中搜集到的尿上皮细胞（urinary epithelial,UE）内，将其诱导成尿上皮细胞来源的诱导干细胞(urinary epithelialinduced pluripotent stem cells,UE-i PSCs)，这些UE-i PSCs进而分化为诱导间充质干细胞（induced mesenchymal stem cells,i MSCs）。比较i MSCs与UCB-MSCs的多方面疗效（如特定基因CD73、CD90、CD105的生成和表征，MSCs特异性m RNA和蛋白质的表达，增殖、生长和集落，抗炎特性以及迁移能力等）。i MSCs在增殖、生长和集落方面与UCB-MSCs疗效相同，且i MSCs来源于自体，获取更为方便，能无限提供细胞，更利于解决脱发患者供区毛囊不足的问题。然而，鉴于i PSCs的临床安全性以及伦理要求，目前i PSCs用于治疗脱发的研究仅局限于动物研究。

3非细胞疗法

非细胞治疗技术是细胞来源的非细胞再生医学治疗方法，主要包括MSCs衍生物、细胞囊泡及外泌体等。MSCs衍生物由多种生物活性物质构成，包括生长因子、细胞因子、核酸以及其他营养因子，他们在调节毛囊生长周期和毛发再生中发挥着至关重要的作用[43]。MSCs衍生物主要由细胞外囊泡和条件培养基中的可溶性因子组成。

3.1细胞囊泡囊泡是一类具有封闭双层结构的分子有序组合体，根据其直径分为凋亡小体（>1000 nm）、微囊泡（100~1000 nm）和外泌体（30~150 nm）。囊泡由各种亚细胞颗粒组成，包括生长因子受体、配体、黏附蛋白、m RNA、micro RNA（mi RNA）、长链非编码RNA、第二信使、代谢物和脂质[44]。其中，mi RNA、m RNA和蛋白质调控囊泡介导的组织修复和再生等[45]。研究发现，囊泡内含有包括HGF、表皮生长因子（epidermal growth factor,EGF）、b-FGF、VEGF、转化生长因子-β（transforming growth factor-β,TGF-β）、IGF-1等20余种调控毛发生长的关键生长因子[46-47]，其中HGF、EGF、b-FGF、VEGF等生长因子具有促进毛发再生的作用，而TGF-β则抑制毛囊生长[48]。多项动物实验研究发现，将神经祖细胞衍生、真皮细胞衍生或者ADSCs来源的细胞外囊泡注射在小鼠体内后，小鼠的DPCs增殖和毛囊生长也明显加速[49-51]。一项回顾性临床研究也证实，单次囊泡治疗AGA患者6个月后，不管是男性还是女性AGA患者，毛发密度均明显增加，且未有明显不良反应[52]。这些研究结果提示，囊泡具有促进毛发再生、治疗AGA的临床疗效。

3.2外泌体外泌体是一种细胞外囊泡，直径范围为30~150 nm，由蛋白质、RNA组成的脂质双分子层，可由大多数细胞类型分泌（包括MSCs、脂肪细胞、血小板、免疫细胞等）[53]。外泌体通过胞内溶酶体内陷，由腔内囊泡进行质膜融合释放外泌体到细胞外环境中，通过配体和受体作用、内吞摄取及膜融合的方式与靶细胞相互作用。外泌体内含脂质、核酸和蛋白质等多种生物活性物质[54]，因此具有组织修复、免疫调节、炎症反应、氧化应激等作用[55]。

研究发现，MSCs外泌体能激活休止期毛囊，促进毛囊再生[56]。且临床研究也发现，在AGA患者头皮区域连续12周进行AD-MSCs外泌体微针治疗后，毛发密度和毛干直径均有显著改善[57]。其分子机制如下：⑴MSCs外泌体通过调控mi R-22、激活Wnt/β-catenin信号通路抑制细胞凋亡和促进毛发生长[58]。⑵通过磷酸化GSK-3βSer9位点，促进β-catenin入核活化Wnt/β-catenin信号通路，促进毛囊再生[59]。⑶通过mi R-122-5p拮抗二氢睾酮对毛囊的抑制，并通过抑制TGF-β/SMAD3信号通路，增加了AGA毛囊密度[60]。

此外，真皮乳头细胞来源的外泌体也具有调控毛囊再生的重要作用。DPCs是间充质来源的成纤维细胞，通过与HFSCs相互作用调控毛囊再生。真皮乳头细胞来源的外泌体内mi R-218-5p、mi R-181a-5p以及mi R-22-5p通过Wnt/β-catenin信号通路和刺激LEF1调控毛囊生长和发育[61-63]。然而，目前尚缺乏外泌体治疗脱发的安全性分析[64]。

3.3干细胞条件培养基干细胞条件培养基是用于培养干细胞的特殊培养基。干细胞在特定的培养条件下能分泌生长因子，从而调控毛囊再生。研究发现，缺氧条件下MSCs分泌IGFBP-1、IGFBP-2、巨噬细胞集落刺激因子（macrophagecolony-stimulating factor,M-CSF）、角质细胞生长因子（keratinocyte growth factor,KGF）、b-FGF和VEGF，这些干细胞条件培养基能促进毛发生长[65]。

有研究对40例AGA患者头皮进行ADSCs的条件培养基注射，注射1次/月，连续注射6次，结果发现头发密度、生长期毛囊的数量都显著增加，而头皮保湿度和油脂分泌水平无显著变化，且未观测到其他并发症发生[66]。Oh等[67]募集了30例AGA患者，将人UCB-MSCs条件培养基注射到患者头皮，16周后不管是头发密度、毛干直径还是毛囊的生长速度都显著增加。此外，BM-MSCs条件培养基同样也能显著改善AGA患者脱发情况[21]。然而，从培养基的获得来比较，UCB-MSCs和BM-MSCs来源的条件培养基获取相对局限，且这些条件培养基注射后的生发机制及远期的临床效果仍需要深入研究[68-69]。

3.4 PRP PRP又称富血小板生长因子或血小板浓缩物，是一种从自体外周血离心后获得的生物制品。PRP的主要成分为血小板、白细胞以及纤黏蛋白，其中白细胞具有抗感染功能，而纤黏蛋白可以提供细胞支架，血小板被激活后，可以释放b-FGF、PDGF、VEGF、EGF、TGF-β和IGF-1等生长因子[70]。

研究发现，PRP中的EGF、VEGF、趋化因子2、IGF和FGF在调节毛囊生长中发挥重要作用[71]。Gupta和Carveil[72]发现，PRP通过调控Wnt/β-catenin信号、ERK和Akt信号促进人毛囊进入生长期以及延长毛囊生长期。

Gupta等[73]研究表明，PRP治疗可以改善AGA患者的毛发密度和毛干直径。Gentile和Garcovich[74]研究发现，未活化PRP治疗和自体活化PRP治疗均能促进毛发生长，但非活化的PRP促进毛发生长的能力强于活化的PRP。PRP治疗增加了AGA患者的头发密度，但不会增加毛干直径，且PRP促进男性患者头发再生的作用强于女性患者[75]。研究发现，PRP注射联合外用米诺地尔或者联合注射SVF具有促进AGA患者毛发再生的效果，强于单独注射PRP[38,76-77]。此外，也有学者发现，PRP治疗AGA的效果并不稳定，这并非与血小板数量或生长因子浓度相关，而与生长因子之间的相互协调有关[78]。 

4小结

通过综述生物制剂在毛发再生领域的研究发现，包括MSCs、ADSCs、细胞外基质甚至HFSCs在内的干细胞治疗，以及PRP、囊泡、外泌体和干细胞条件培养基等非细胞治疗方法，均能显著的增加AGA患者毛发的密度和直径，说明生物治疗是一类有效治疗AGA的潜在方法。

然而，目前生物治疗还有以下问题等待解决：⑴现有生物治疗AGA的研究中样本量较小，且多为单中心临床研究，证据等级有待增加。⑵由于干细胞的远期转归问题尚未有深入研究，生物治疗尤其是干细胞治疗的安全性方面限制了其应用。⑶生物治疗是否适用于每例AGA患者？生物治疗的最佳的适应证仍需要进一步研究。⑷生物治疗与其他治疗方法的联合应用对于AGA的疗效如何？因此，科学、有效、规范和安全的使用生物疗法，能为AGA的治疗提供新的、有效的思路和方法。

参考文献略。

来源：中国美容整形外科杂志2025年5月第36卷第5期

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