作为全球肿瘤学领域最具权威性的学术盛会，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于5月30日-6月3日在美国芝加哥盛大召开。本届大会以"知识化为行动，共筑美好未来"为主题，汇集来自世界各地的顶尖学者、临床专家与科研团队，旨在分享最新的研究成果、探讨最前沿的诊疗技术，推动肿瘤学领域的不断进步。

本届ASCO年会上，针对胆道恶性肿瘤围手术期治疗的两项关键III期临床研究——POLCAGB研究和GAIN研究公布了最新结果，为改善这类肿瘤患者的生存结局提供了强有力的新证据。医脉通特邀北京大学肿瘤医院周军教授对上述重磅研究进行深度解读与精彩点评。

摘要号4007—POLCAGB研究：新辅助治疗 vs 新辅助放化疗

研究背景

局部晚期胆囊癌（LAGBC）患者初始评估常因无法实现R0切除，需接受新辅助化疗（NACT）或新辅助放化疗（NACRT）以实现肿瘤降期，从而争取手术机会并改善预后。

研究方法

本研究为随机 III 期试验（NCT02867865），纳入符合以下标准的LAGBC患者：

1）T3/T4 期伴肝脏浸润（浸润范围＞2cm且≤5cm）；

2）淋巴结N1；

3）梗阻性黄疸（I/II 型胆道梗阻）；

4）十二指肠或结肠受累但无黏膜浸润；

5）血管侵犯≤180°。

患者按1:1比例随机分配至NACT 组（吉西他滨+铂类，4周期）或NACRT 组（55-57 Gy 放疗同步吉西他滨，后续进行2周期化疗），随后评估手术可行性。预设样本量 314 例以检测 NACRT 组较 NACT 组中位总生存期（mOS）延长 5.5 个月的差异。主要终点为总生存期（OS），次要终点包括无事件生存期（EFS）、R0 切除率及术后并发症发生率。

试验设计

研究结果

2016年10月至2024年9月，2家中心共纳入124例患者（NACT 组 63 例，NACRT 组 61 例）。

入组患者基线信息

中位随访时间 62 个月（范围：6.9-94 个月），共发生 93 例 OS 事件。ITT 人群分析显示，NACRT 组在关键疗效指标上显著优于 NACT 组：mOS 延长 11.7 个月（21.8 个月 vs 10.15 个月，p=0.003）；

ITT人群OS分析

中位 EFS 延长 5.7 个月（10.61 个月 vs 4.89 个月，p=0.001）。

ITT人群EFS分析

手术结果显示，NACT 组和NACRT 组的R0 切除率分别为 70.3% 与 84.2%（p=0.02）；

手术结果

安全性分析显示，NACT 组和NACRT 组的Clavien-Dindo 3级及以上并发症发生率分别为 14.8%和28.9%，组间无显著差异（p=0.36）。

安全性分析

期中分析显示，基于当前数据，条件功效达 99.96%，提示疗效差异具有高度统计学意义。

研究结论

研究表明，在化疗基础上联合同步放化疗可显著改善LAGBC患者的OS及R0切除率，为LAGBC患者的治疗决策提供了重要依据。

摘要号4008—GAIN研究：术前新辅助治疗 vs 术后辅助治疗

研究背景

根治性手术切除是胆道癌（BTC）及偶发性胆囊癌（IGBC）目前唯一有治愈希望的治疗手段。然而，即使接受根治性手术切除，患者5年OS仅为20%-40%。值得注意的是，新辅助治疗/围手术期综合治疗策略在其他实体瘤领域已展现出令人鼓舞的疗效，这为将该治疗模式应用至胆囊癌（GBC）、肝内胆管癌（ICC）及肝外胆管癌（ECC）的早期治疗阶段提供了重要的理论依据。

研究方法

GAIN 是一项多中心、随机对照、开放标签 III 期临床试验，入组标准为局部或局部晚期可切除的非转移性胆道恶性肿瘤患者（包括ICC、ECC及需行根治性肝切除术的GBC患者）。入组患者按1:1比例随机分配至术前新辅助治疗组（A组）或术后辅助治疗组（B组）。A组接受新辅助吉西他滨+顺铂化疗（术前3周期+术后3周期），随后行根治性切除手术；B组直接接受根治性切除手术，术后根据研究者判断给予辅助治疗。研究主要终点为OS，次要终点包括无进展生存期（PFS）/EFS、R0切除率及安全性。由于患者入组速度缓慢，研究在纳入68例受试者后提前终止。

试验设计

研究结果

2019年12月至2024年2月，共68例患者随机入组，意向治疗（ITT）人群包括A组32例，B组30例。两组基线特征均衡（总体男性占比55%；中位年龄66.0岁；cT3/T4 占比29.0%；cN+占比30.6%；37.1%为ICC，30.6%为ECC，32.3%为GBC）。

A组90.6%的患者完成了3周期术前化疗，43.8%完成了术后化疗；B 组23.3%的患者接受辅助治疗。

ITT人群治疗情况

中位随访11.8个月。ITT人群疗效分析显示，新辅助治疗可显著改善患者OS（mOS：A组 27.8 个月 vs. B组 14.6 个月；HR=0.46；P=0.04），在EFS上同样表现出优势。

ITT人群OS分析

ITT人群EFS分析

手术结果显示，A组R0切除率高于B组（83.3% vs. 40.0%）。

手术结果

安全性分析显示，两组术后发病率相似（A组33.3% vs. B组32%），A组30 天和90天死亡率更低（30天：4.2% vs. 24%；90天：4.2% vs. 28%）。未观察到新的安全性或毒性信号。A组中，12 例患者（38.7%）发生至少1次 3级治疗相关不良事件（TRAE），1例（3.2%）发生4级TRAE，无致命性 TRAE。

研究结论

在可切除胆道恶性肿瘤患者中，与直接手术相比，吉西他滨联合顺铂的围手术期/新辅助治疗方案可显著延长OS（mOS提升近1倍）并提高R0切除率，同时未增加术后并发症发生率，甚至降低了围手术期死亡率。该方案展现了良好的安全性，为胆道肿瘤的早期治疗提供了新的有效策略。

专家点评

POLCAGB研究探索了NACRT在LAGBC中的应用，结果提示相较于NACT，NACRT可以改善患者降期，并成功转化为生存获益，获得了阳性结果。然而在高兴之余，我们也要注意到该研究存在的缺陷。

首先，对于存在肝脏浸润的T3-4N1 GBC患者，定义为边界可切除可能比局部晚期更合适，也会让“新辅助治疗”这一称呼更为名正言顺。其次，研究的入组速度过慢，该研究开始于2016年，直至2024年才完成124例患者的入组。

而过慢的入组速度也引发了更多的问题，例如，对于存在强烈术前降期意愿的患者，现阶段更为强效的三药联合治疗（吉西他滨+白蛋白紫杉醇+顺铂）的认可度更高。然而受限于研究的开展时代，对照组患者的治疗方案选择了吉西他滨+顺铂。治疗方案的选择限制可能也进一步影响了生存数据，对照组患者的中位EFS和中位OS仅有4.9个月和11个月，低于临床预期。以上限制，无疑对该方案的临床大规模应用形成了一定的阻碍。

与POLCAGB研究相同，GAIN研究同样存在入组缓慢的问题，4年间入组患者仅68例，并最终因该问题提前终止研究。从该研究的入组标准来看，T4期患者可能已经难以满足病灶可切除的标准。另外，围手术期治疗组接受术后辅助化疗的比例仅有40%左右，对照组更是只有20%左右。因此，尽管研究提示围手术期治疗组的OS和EFS获益显著优于单纯辅助治疗组，且安全性整体可控，但其对临床实践的指导意义仍旧要打个问号。

胆道系统肿瘤，特别是中晚期胆囊癌的围手术期治疗依然处于摸索阶段，上述两项研究的结果为我们的未来探索提供了一定的指引。但同时，我们也要正视其局限。例如，两项研究均存在入组过慢的缺点，且这一缺点最后都影响了研究的循证医学证据强度。而回顾研究设计，不难发现，POLCAGB研究仅开展于两家医疗中心，而GAIN研究只是一项单中心试验。对于胆囊癌这一并非特别常见的癌种，中心数的不足对入组时间的影响绝对是不可忽视的。

因此，对于该领域的后续探索，我想我们应该在试验设计阶段就做好研究方案的完善工作，同时积极开展多中心乃至国际性临床研究，让研究结果真正为临床实践带来启迪！

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