程震教授指出，MN的临床治疗面临诸多挑战，主要体现在以下三个方面：一是治疗有效性有待提升；二是如何减少治疗过程中的不良反应，保障患者安全；三是怎样提供具有高性价比的治疗方案。针对这些问题，国内外学者展开了广泛探索，并在一定程度上达成共识，即针对性降低致病性抗体，如磷脂酶A2受体（PLA2R）抗体。2019年发表于《新英格兰医学杂志》的MENTOR研究，虽确立了抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗（RTX）在MN治疗中的一线地位，但其有效率仅为60%，仍有约40%的患者对该治疗无响应^[1]。因此，提高治疗疗效成为MN治疗领域的重大难题之一。

为提升疗效，一方面可增强单次治疗的效果或强度，具体策略包括：采用更强效的药物，例如将第一代抗CD20单抗RTX换为第三代奥妥珠单抗，或选用直接针对浆细胞抗体的抗CD38单抗，以及采用血浆置换、新兴的嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）等；进行联合治疗，如将激素、环磷酰胺（CTX）与RTX联用。另一方面，需注重疗效的维持。MENTOR研究显示，患者缓解的中位时间平均为7个月，这表明临床过早中断治疗或降低治疗强度，将极大地影响治疗效果^[1]。

程震教授介绍，近20年来，国家肾脏疾病临床医学研究中心始终致力于MN的诊断与治疗研究。该中心每年肾病患者门诊量约60万，累计诊治MN患者约3万例，每周门诊诊治MN患者约400人次。在此丰富的临床实践基础上，中心近期对奥妥珠单抗治疗MN展开了深入探究。

目前，中心已使用奥妥珠单抗治疗200多例MN患者，治疗方案为：就诊病例首次使用奥妥珠单抗1g×2次，第6个月或B细胞重建时追加1g。大部分患者接受约3次治疗，且不联合激素与其他免疫抑制剂。近期，中心对72例难治或高危的MN患者进行总结，这些患者接受奥妥珠单抗治疗并随访超过1年后，97%（70/72）的患者达到临床缓解，其中33%（24/72）的患者获得完全缓解，充分显示出奥妥珠单抗的高效性。奥妥珠单抗之所以疗效显著，原因在于其清除B细胞的能力强大，较高的免疫学缓解率保障了临床治疗效果。

在安全性方面，中心目前治疗的200多例MN患者中无死亡病例，仅有3%的患者出现轻度感染。基于这些初步的临床经验，中心向世界肾脏病年会（WCN）和美国肾脏病年会（ASN）投稿并均被接收。例如，2024年在WCN上发表的研究题目为《奥妥珠单抗治疗膜性肾病的疗效及安全性——一项单中心回顾性研究》^[2]，在ASN上发表的研究题目为《奥妥珠单抗治疗极高危MN安全有效》^[3]。

【研究详情】

1.WCN 发表的研究：

该研究纳入27例MN患者，其中19例为难治性MN（4例钙调磷酸酶抑制剂 [CNI] 及CTX治疗无效，4例RTX及CNI治疗无效，10例CNI治疗无效，1例 CTX治疗无效），8例为中高危患者。基线时，患者蛋白尿平均值为10.9g/24h，血肌酐平均值为1.2mg/dl，抗PLA2R抗体中位值为55.1RU/ml，CD20+细胞平均值为196/μl。奥妥珠单抗治疗后，6周、3个月、6个月时B细胞耗竭的比例分别为100%、100%、81.5%；免疫学缓解的比例分别为81.5%、92.6%、91.6%；免疫学完全缓解的比例分别为59.3%、85.2%、88.9%；抗PLA2R抗体平均下降87%、90%、91%。治疗后6周起，尿蛋白定量显著下降，白蛋白显著升高，估算肾小球滤过率（eGFR）保持稳定。与基线相比，6个月时IgG显著升高，而IgA、IgM无显著改变。3、6个月肾脏缓解率分别为52%、70%。基线蛋白尿是6个月肾脏缓解的独立危险因素（OR 0.762，95% CI 0.588-0.986）。6个月时无缓解的8例患者中，6例（75%）获得了免疫学完全缓解，5例（62.5%）蛋白尿下降超过50%。4例患者首次治疗出现中度输液反应，其中2例有过敏性疾病病史。无患者出现严重感染或进展为终末期肾病。

2.ASN发表的研究：

该研究纳入26名MN患者，抗PLA2R抗体≥14RU/mL 且极高危（静脉血栓栓塞事件，n=10，血清肌酐≥1.5mg/dL，n=16），男性23名。结果显示，基线时平均蛋白尿11g/24h，在第3个月和第6个月，分别有35%和61.5%的患者实现了完全（蛋白尿<0.5g/24h）或部分（蛋白尿<3.5g/24h，与基线相比减少≥50%）缓解，B细胞耗竭率分别为100%和88%，免疫学的完全缓解率分别为77 和85%。与基线相比，第6个月时抗PLA2R抗体滴度中位值逐渐下降了99%。且奥妥珠单抗显著降低了24小时蛋白尿，提高了血清白蛋白和IgG水平。在血清肌酐≥1.5mg/dL的患者中，eGFR平均显著增加了32%。9名（90%）患者的静脉血栓消失。16名患者随访9个月以上，仅1例患者无应答，9个月时缓解率为94%。在安全性方面，输液相关不良事件大多为轻度，无患者死亡或进展为终末期肾病。

此外，中心还对CAR-T治疗MN进行了探索。有2例高滴度PLA2R抗体阳性的患者接受CAR-T治疗后，PLA2R抗体的清除速度相较奥妥珠单抗更快且更持久，患者均获得临床缓解，且未发生明显感染。这在一定程度上为MN的前沿探索积累了经验。