2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于5月30日-6月3日在芝加哥盛大召开，作为全球最有影响力的临床肿瘤学会议之一，ASCO年会汇集了众多世界一流的肿瘤学专家，共同探讨当前国际最前沿的研究发现和临床试验成果。

在本届大会的结直肠癌口头报告专场，CodeBreaK 101、LOXO-RAS-20001和KANDLELIT-001三项研究汇报了KRAS G12C抑制剂单药或联合治疗在KRAS G12C突变转移性结直肠癌（mCRC）中的应用，展示了该领域的最新突破性进展。医脉通特将上述三项研究详情整理如下，以飨读者。

CodeBreaK 101

研究背景

III期CodeBreaK 300试验显示，sotorasib联合帕尼单抗可改善化疗难治性KRAS G12C突变mCRC患者的临床获益。CodeBreaK 101是一项Ib期试验，针对经治KRAS G12C突变mCRC患者，探索了sotorasib联合帕尼单抗和FOLFIRI的应用。在此，研究者更新了安全性和缓解数据，并首次报告了总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）数据。

研究方法

分析针对CodeBreak 101子研究H的G队列进行，该队列入组了既往接受≥1线系统治疗且未使用过KRAS G12C抑制剂的KRAS G12C突变mCRC患者。所有患者均接受sotorasib联合帕尼单抗和FOLFIRI治疗，主要研究终点为安全性，次要终点包括研究者根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）、OS和PFS。如图1所示。

图1 研究设计

研究结果

截至2024年11月，研究共入组40例患者，其中男性占比53%，中位年龄为56.0岁，既往系统治疗中位线数为2。

疗效分析显示，确证ORR为57.5%，均为部分缓解（PR）。中位随访时间为19.6个月，中位PFS为8.2个月；中位随访时间为32.7个月，中位OS为15.6个月。对于既往仅接受过一线治疗的患者，中位OS为22.0个月，对于既往至少接受过二线治疗的患者，中位为OS为14.7个月，如图2所示。

图2 OS分析

安全性分析显示，≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率为50%，未发生致死性不良事件。

研究结论

sotorasib联合帕尼单抗和FOLFIRI在经治KRAS G12C突变mCRC患者中显示出良好的长期安全性和疗效，不良事件与各药物的已知安全性特征一致。正在进行的III期CodeBreaK 301研究旨在评估该联合方案对比标准治疗用于KRAS G12C突变mCRC患者一线治疗的疗效。

LOXO-RAS-20001

研究背景

Olomorasib是一种强效、选择性的第二代KRAS G12C抑制剂，临床前和临床数据提示，Olomorasib联合西妥昔单抗或可改善KRAS G12C突变mCRC患者的预后。LOXO-RAS-20001是一项I/II期研究，旨在评估两种剂量的olomorasib联合西妥昔单抗在KRAS G12C突变mCRC患者二线或后线治疗中的安全性、耐受性及最佳剂量。

研究方法

本次分析针对研究的C2队列和H部分进行，入组标准为接受≥1线奥沙利铂或伊立替康方案治疗的晚期KRAS G12C突变mCRC患者。研究分为剂量递增/扩展阶段和剂量优化阶段，探索了100 mg BID和150 mg BID两种olomorasib剂量的应用，主要研究终点为安全性评估及确定联合治疗最佳剂量，如图3所示。

图3 研究设计

研究结果

截至2024年11月13日，研究共纳入93例患者（剂量递增/扩展阶段，n=49；剂量优化阶段，n=44），中位年龄为58岁，中位既往治疗线数为3。

疗效分析显示，所有患者的ORR为43.0%，其中100 mg组为45.3%，150 mg组为37.9%。中位缓解持续时间（DOR）为6.5个月，中位PFS为7.4个月，如图4所示。

图4 疗效分析

安全性分析显示，≥3级TRAE的发生率为26%，其中100 mg组为22%，150 mg组为35%。最常见的≥3级TRAEs为腹泻、低钾血症和皮疹，两种剂量组安全性特征整体相似。

研究结论

对于KRAS G12C突变mCRC患者，100 mg和150 mg两种剂量水平的olomorasib联合西妥昔单抗均显示出良好的安全性，且抗肿瘤活性相似。研究者确定的联合治疗最佳剂量为olomorasib 100 mg BID。

KANDLELIT-001

研究背景

KANDLELIT-001试验的初步数据显示，新一代选择性KRAS G12C-GDP共价抑制剂MK-1084在经治KRAS G12C突变实体瘤患者中具有可控的安全性和初步抗肿瘤活性。研究者在此报告了MK-1084单药治疗以及MK-1084联合西妥昔单抗±mFOLFOX6在晚期KRAS G12C突变mCRC患者中的疗效数据。

研究方法

研究的入组标准为确认存在KRAS G12C突变、病灶可测量且ECOG PS 0-1的患者。其中治疗臂1和3纳入既往接受过≥1线系统治疗的任何晚期实体瘤患者，治疗臂5纳入既往接受过1~2线系统治疗的mCRC患者，治疗臂6纳入既往接受过0~1线系统治疗的mCRC患者，各治疗臂患者接受的治疗方案如图5所示。

图5 研究设计

研究的主要终点为剂量限制性毒性（DLT）、不良事件及导致停药的不良事件。次要终点包括研究者根据RECIST v1.1评估的ORR等。

研究结果

治疗臂1和3共纳入123例患者，其中58例为CRC患者，均接受MK-1084单药治疗。治疗臂5纳入41例患者，接受MK-1084+西妥昔单抗治疗。治疗臂6纳入33例患者，接受MK-1084+西妥昔单抗+mFOLFOX6治疗。

针对治疗臂1和3的CRC患者进行的疗效分析显示，确证ORR为38%，确证DCR为83%。针对治疗臂5进行的疗效分析显示，确证ORR为46%，既往接受1或2线治疗的患者分别为42%和48%，确证DCR为92%。针对治疗臂6进行的疗效分析显示，确证ORR为38%，既往未接受或接受1线治疗的患者分别为58%和24%，确证DCR为93%。

安全性分析显示，治疗臂1和3、治疗臂5和治疗臂6的任意级别不良时间发生率分别为58%、95%he 97%，治疗臂1和3中的1例患者发生DLT，治疗臂6中的2例患者发生DLT，如表1所示。

表1 安全性分析

研究结论

研究数据表明，MK-1084单药治疗以及MK-1084联合西妥昔单抗±mFOLFOX6方案在KRAS G12C突变mCRC患者中均显示出可控的安全性和抗肿瘤活性，随机、对照、III期KANDLELIT-012研究正在进行中，将对MK-1084联合西妥昔单抗+mFOLFOX6方案进行进一步的评估。

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