作者：程琰，顾蔚蓉，复旦大学附属妇产科医院产科

妊娠期高血糖是最常见的妊娠并发症，包括孕前糖尿病（pregestational diabetes mellitus，PGDM）合并妊娠、糖尿病前期和妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM），其病理生理机制涉及多种因素［1］。PGDM孕妇中1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）的特征是胰岛素绝对缺乏，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的特征是胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）伴胰岛素分泌不足，这两种类型通常都有一段葡萄糖稳态异常的糖尿病前期。妊娠期间，母体各系统会发生一系列适应性变化以满足胎儿在胚胎期、器官分化发育期和成熟期的能量和营养需要，但这些变化可能使胰岛素分泌无法满足妊娠期需求，出现血糖升高，从而使既往无糖尿病史的孕妇发生GDM，也使PGDM合并妊娠的孕妇血糖代谢异常加重［2］。

1  妊娠期母体的代谢变化

妊娠期母体发生一系列代谢变化［3］。机体基础代谢率在妊娠早期稍下降，于妊娠中期逐渐增高，至妊娠晚期可增高15%~20%。妊娠期额外需要的总能量约80 000kcal（1kcal=4.184kJ），或每日增加约300kcal。碳水化合物的代谢需求增加。妊娠期间肝脏的糖异生作用增强，即从非糖物质（如氨基酸、甘油等）中合成葡萄糖的能力提高，这一过程有助于维持稳定的血糖，尤其是在母亲处于饥饿状态或夜间长时间未进食的情况下，以供应给胎儿能量。孕妇对蛋白质的需求量明显增加，呈正氮平衡，以合成更多蛋白质用于胎盘、子宫和其他组织的增长，以及为胎儿提供必要的氨基酸。妊娠期脂肪吸收能力及分解代谢增加，极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白、甘油三脂和胆固醇水平在妊娠晚期与未妊娠妇女相比明显增加，有助于储存能量并支持胎儿发育需要。来自子宫及内容物、乳房、增加的血容量、组织间液以及少量母体脂肪和蛋白贮存使得妊娠期体重增加。钙、铁等矿物质及维生素D等需求增加，帮助钙磷吸收、支持胎儿骨骼发育及预防贫血。妊娠期母体和胎盘分泌的多种激素，包括人绒毛膜促性腺激素、催乳素、甲状腺激素等共同调节母体代谢变化，确保妊娠顺利进行。妊娠期肾小球滤过率较非妊娠期增加50%，而肾小管对葡萄糖再吸收能力不能相应增加，自妊娠4个月起肾小球对葡萄糖的滤过率已超过肾小管的回收率，使肾糖阈降低，因此约15%的孕妇即使血糖正常也可能出现尿糖阳性。

上述这些妊娠期生理代谢变化可引起母体胰岛素敏感性下降，即出现生理性IR［2］，以减少母体对葡萄糖利用，而为胎儿提供足够的营养物质。在妊娠早期，由于胎盘尚未充分发育，胰岛素敏感性相对保持不变或略有下降。到妊娠中晚期，孕妇体内拮抗胰岛素样物质增加，如胎盘分泌的胎盘催乳素、雌激素、孕激素和胎盘胰岛素酶，脂肪组织分泌的脂联素、瘦素，母体肾上腺分泌的皮质醇、儿茶酚胺，均使正常妊娠孕妇IR逐渐增强至晚孕期达到高峰，胰岛素敏感性逐渐下降，晚孕期下降至早孕期的78.2%［4］。

2  妊娠期代谢变化对血糖的影响

2.1    妊娠期生理性血糖变化    正常妊娠的血糖变化特点是轻度空腹低血糖、餐后高血糖和高胰岛素血症，产后胰岛素敏感性会立即得到改善［3］。由于胎儿能量需求、早孕反应引起进食减少、夜间禁食、肾糖阈降低等原因，孕妇早晨的空腹血糖水平在妊娠早、中和晚期呈现逐渐下降的趋势［4］，这是早孕期空腹血糖不作为GDM诊断依据的理论依据。与非孕期相比，孕妇餐后血糖上升更快、更高，主要是因为食物中的碳水化合物被迅速吸收进入血液循环，同时伴随着胰岛素反应的延迟或减弱。正常妊娠时胰岛素敏感性下降，同时胰岛β细胞代偿性增加胰岛素分泌以维持正常血糖，妊娠晚期IR达高峰时，胰岛素分泌量也达到高峰，可能增加2~3倍［5-6］，以维持母体血糖正常。正常妊娠孕妇产后，随着胎盘的娩出，体内拮抗胰岛素样物质水平迅速下降，IR也随之减轻，血糖水平会逐渐恢复到非孕期的正常水平。

2.2    妊娠期代谢变化引起高血糖的机制    严重的妊娠期IR和（或）胰岛β细胞的代偿能力不足，是引发GDM或原有的糖尿病加重的病理生理学基础。母体在遗传、环境因素、自身免疫反应、炎症状态以及营养素缺乏等多种病理因素的作用下出现妊娠期代谢异常，进而引发妊娠期高血糖。

2.2.1    孕前肥胖或妊娠期体重增长过度    肥胖是公认的引发糖尿病的重要代谢因素。在肥胖患者中，内脏脂肪组织不仅体积异常扩张，其分泌功能也出现紊乱，导致过量释放多种脂肪源性因子。这些因子包括游离脂肪酸、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、瘦素、脂联素、内脏脂肪素、抵抗素、白细胞介素-1、白细胞介素-10以及C反应蛋白等。它们通过不同的机制干扰胰岛素受体后的信号传导路径，进而启动并加剧机体的IR及糖脂代谢紊乱等病理过程［7］。孕前肥胖、妊娠期各个阶段及整个妊娠期孕前体重增加过度与不良妊娠结局之间存在明确关联［8-9］。肥胖和妊娠期体重过度增加加重了妊娠期IR，伴随胰岛素分泌显著增加但仍不足以代偿严重的IR，而导致GDM发生或原有糖尿病加重，肥胖型的妊娠期高血糖孕妇通常表现出更高的空腹和餐后血糖水平，因此血糖管理难度更大［10-11］。

2.2.2    甲状腺功能异常    甲状腺激素是维持机体葡萄糖稳态的重要激素之一。甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退均增加高血糖的发生风险，当孕妇合并甲状腺自身免疫紊乱性疾病时妊娠期高血糖发生风险增加［12］。甲状腺功能亢进时，甲状腺激素分泌过多引起机体高代谢综合征，胰岛素降解速率增加，无活性的胰岛素前体增多，使肠道对葡萄糖吸收增加，促进肝脏糖异生引起血糖增高，同时促进游离脂肪酸、胰高血糖素、生长激素及肾上腺素等胰岛素拮抗激素显著增加引起IR。甲状腺功能减退时甲状腺激素产生不足或作用减弱引起机体代谢率降低，外周组织对葡萄糖利用率减低，胰岛素的降解也随之减慢，葡萄糖转运载体的利用率降低，瘦素及游离脂肪酸水平升高而引起IR。因此，当孕妇合并甲状腺功能异常时会加剧妊娠期IR，从而增加妊娠期高血糖的发生风险［13］。

2.2.3    妊娠期肠道菌群失衡及幽门螺杆菌（helicobacter pylori，HP）感染    在妊娠过程中，肠道菌群发生动态变化，这些变化有助于支持胎儿的生长发育［14］。妊娠早期的肠道菌群与妊娠前相比几乎没有变化，优势菌大部分为厚壁菌门的梭菌目；妊娠晚期的肠道菌群拟杆菌的丰度降低，而放线菌、乳杆菌和双歧杆菌的丰度增加［15］。当肠道菌群失衡时，可能会引发胰岛素敏感性降低、炎症因子增多等代谢异常，引发母体肥胖、糖脂代谢异常等代谢综合征。其具体机制包括：肠道菌群失衡可导致肠黏膜通透性增加，使得大量的细菌脂多糖被释放入血诱导炎症反应，诱导细胞凋亡、氧化应激等发生，增加葡萄糖从肠道上皮向管腔的扩散和细菌移位；肠道菌群失衡使葡萄糖稳态调节的短链脂肪酸数量减少导致胰岛β细胞功能下降、胰岛素敏感性下降、抗炎作用减弱；肠道菌群失衡通过神经调节受损、肌肉收缩减弱、免疫介导的损伤、胆汁酸代谢紊乱和肠道激素分泌失调等多种途径降低肠道运动能力，使得肠道对能量摄取能力增加，导致体重过度增加，加重IR。

此外，妊娠期HP感染也可能增加妊娠期高血糖的风险［16］。我国人群中HP总体感染率约50%，该细菌感染可引发多种炎症反应，表现为C反应蛋白、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α水平升高。此外，HP感染还会影响与食欲相关的胃肠激素，如胃促生长素和瘦素的分泌异常，引起体重增加。这种感染还会破坏胃酸的屏障作用，使得其他微生物更容易定植于肠道，进而导致肠道菌群失衡［17］。因此，感染HP可能引起妊娠期IR加重，导致妊娠期高血糖发生。

2.2.4    妊娠期维生素D缺乏    维生素D是一种脂溶性维生素。孕妇群体中维生素D缺乏普遍存在，主要由胎儿快速生长、日光暴露不足和饮食摄入量不足所致。维生素D通过与维生素受体结合调节体内钙磷代谢过程，同时也调节机体免疫功能。研究发现维生素D缺乏与GDM发病风险相关［18-19］：维生素D可以通过直接激活胰岛β细胞中的维生素D受体，进而影响胰岛β细胞的功能，促进胰岛素分泌；通过调节细胞内钙离子浓度，影响胰岛素的合成与分泌；通过调节免疫功能，抑制内皮细胞产生一氧化氮增加，抑制全身炎症反应，从而减少对胰岛β细胞的免疫损伤，维持其功能。妊娠期胎盘表达维生素D受体，参与蜕膜化、胚胎着床、激素分泌和免疫调节等妊娠生理过程。因此，当妊娠期维生素D缺乏，其受体通路的功能和活性受到抑制，增加了妊娠期高血糖的发生风险。

2.2.5    妊娠期睡眠障碍    妊娠期女性处于特殊生理阶段，较普通人群更容易出现睡眠质量、睡眠持续时间、睡眠节律等方面的问题。研究显示，妊娠女性中睡眠障碍患病率为45.7%［20-21］。睡眠时长与GDM发生风险呈非线性关联，睡眠时间过短或过长均增加GDM的发生风险［22］。人体的神经激素网络在调节食欲、主动能量消耗以及基础代谢率方面发挥着关键作用，而这一网络又受到昼夜节律的精准调控。当出现睡眠障碍或从事轮班工作等情况导致昼夜节律发生紊乱时GDM发生风险增加［2］。睡眠障碍引起高血糖的生物学机制尚未完全阐明，目前已发现的机制主要包括以下几种：（1）睡眠时长过长或过短可导致内皮功能障碍并伴有炎症反应和氧化应激增加，而内皮功能障碍与T2DM的IR密切相关。（2）睡眠障碍会引起机体基础胰高血糖素浓度降低，从而引起血糖异常。（3）交感神经系统活动升高、下丘脑-垂体轴（HPA）失调、细胞因子和脂肪因子的合成与释放改变、血清皮质醇水平升高和外周血管收缩等也是可能的生物学机制［20］。

3  妊娠期高血糖对母体代谢的影响

妊娠期代谢异常可引发高血糖，而妊娠期高血糖又会进一步加剧母体的代谢紊乱。严重的妊娠期高血糖可引起高渗性利尿导致体内水分和钠、钾等重要电解质的流失，可能引发脱水或电解质紊乱。此外，它还会引起脂类代谢异常，增加糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）的风险。比如T1DM孕妇有自发DKA倾向，T2DM孕妇在感染、胰岛素治疗不规范、各种应激情况下也可发生DKA［23］。同时，妊娠期高血糖会加重IR，可能引起更严重的胰腺β细胞功能障碍，增加产后发展为T2DM的风险。妊娠期高血糖状态还会影响母体维生素D的合成与代谢，抑制其受体的表达，进而影响肠道对钙的吸收，引起母体钙代谢异常，同时增加新生儿低钙血症的发生风险［24-26］。

综上所述，妊娠期是女性生理和代谢状态发生显著变化的时期，母体经历一系列生理功能调整，以满足胎儿的生长需求。然而，在各种病理性因素的作用下，母体的代谢调节可能失衡，导致IR加剧和（或）胰岛β细胞代偿不良，最终引起血糖代谢异常，进而导致妊娠期高血糖的发生。另一方面，妊娠期高血糖可能会加剧母体代谢异常，对母体和胎儿健康产生近期和远期影响。妊娠期高血糖与母体代谢之间的相互作用是一个双向过程，深入了解这些变化的病理生理学机制，对于早期识别和干预妊娠期高血糖至关重要。

参考文献 略

来源：《中国实用妇科与产科杂志》2025年4月 第41卷 第4期

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