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本期，医脉通带来一篇由上海交通大学医学院附属瑞金医院李啸扬副主任医师、黄耀慧医师分享的一例原发性眼内间变大细胞T细胞合并乳腺NK/T细胞淋巴瘤病例，以飨读者。

病例回顾

主诉

女性，50岁，视物模糊半年余。

病史摘要

现病史

患者于2016年4月无明显诱因下出现左眼视力下降，初为视物模糊，后发展为仅存光感，眼前无漂浮物，无疼痛流泪，当地医院诊断为“左眼玻璃体混浊”,予以中成药口服治疗3周后症状无好转。2016年5月31日至复旦大学眼耳鼻喉科医院就诊，诊断为左眼玻璃体出血，行左眼诊断性玻璃体切除+白内障摘除+人工晶体植入术，术中取左眼玻璃体液送病理及基因检测，另行头颅增强MRI。术后患者左眼视力恢复至0.5，出院后使用醋酸泼尼松龙滴眼液、左氧氟沙星滴眼液、复方托吡卡胺滴眼液。随访期间病理及基因检测结果阴性，未予处理；但患者左眼再次逐渐出现视物模糊，并加重，遂于2016年07月22至苏州大学附属第一医院行PET/CT检查，检查结果无明显异常。

2016年8月4日患者左眼视力进行性下降，至我院门诊检查发现玻璃体大量积血，眼前段未见其他特异性表现，眼压正常，虹膜未见血管增生和结节，以“玻璃体积血”收治入院后行第二次玻璃体切除术，并于术中行玻璃体内注射抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)药物康柏西普0.2ml。术后视力恢复至0.5，常规给予泼尼松4粒/天，常规减量，妥布霉素地塞米松滴眼液、左氧氟沙星眼水治疗。术后1个月内复查视力均在0.5，并定期注射抗VEGF药物。

2016年9月28日患者再次出现左眼视力下降，当地B超检查示玻璃体混浊，眼压正常，光学相干断层扫描(optical coherence tomography,OCT)未见明显异常。2016年10月18日来我院定期复诊时，发现左眼视力指数50cm,眼部无充血，前房清，但玻璃体内出现大量白色颗粒状浑浊漂浮物，视网膜结构不清，眼压正常。怀疑玻璃体内异常增生的细胞组织病或原葡萄膜炎复发，给予地塞米松5mg/d，并抽取房水0.2ml，玻璃体液0.4ml送检，测得EB病毒抗原2.11×10⁶(参考值<5×10²)，IL-6、IL-10正常，提示非B细胞来源的淋巴瘤。而激素使用后眼部情况未见好转，玻璃体浑浊继续加重。至此高度怀疑为与EB病毒感染相关的葡萄膜炎或者淋巴瘤。考虑到患者EB病毒高度表达，基因检测需时间，故暂时按照EB病毒感染性葡萄炎，给予膦甲酸钠250 mg每日两次及丙种球蛋白治疗。随后开始进行较全面检查，包括TORCH、梅毒、流式细胞等。2016年11月2日再次抽取眼内液送我院病理科，病理会诊报告单结果：左眼内抽吸液细胞学检查，EBV(+)间变大细胞T细胞淋巴瘤。2016年11月3日患者遂于我院行第二次PET/CT、头颅MRI、B超等检查。PET/CT结果提示：右乳多发团状异常高代谢灶(SUVmax10.8),考虑恶性病变。2016年11月11日行右乳房穿刺，结果提示：NK/T细胞淋巴瘤。2016年11月14日血液科会诊后，建议行骨穿、免疫抗体指标等检查。

患者自发病以来，从未有发热、头痛、咽喉痛以及关节痛，精神可，睡眠可，食欲可，二便正常，体重无明显变化。

既往史

4年前曾患葡萄膜炎；否认乙肝结核等传染病；预防接种随社会规定；否认相关手术史；否认相关输血史；否认相关食物过敏史；否认相关药物过敏史。

个人史

患者出生于原籍生长于原籍(绍兴)，无疫水、疫区接触史。

婚育史

已婚已育。

家族史

否认相关家族遗传病慢性病史。

入院体检

查体：神清，精神可，对答切题。皮肤黏膜无黄染，无瘀斑瘀点，无出血点。全身浅表淋巴结未及肿大。右侧乳房外上象限可触及一圆形肿块，大小约2cm×3cm×1cm，质地硬，边界清晰，活动度差，无压痛。颈软，气管居中，双肺呼吸音清，未闻及干、湿啰音。心律齐，心率80次/分。腹部平软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及。双下肢无水肿。四肢肌力、肌张力正常。神经系统体征阴性。

辅助检查

(1)(2016-06-28)复旦大学附属肿瘤医院(左眼玻璃体液)细胞块和涂片：涂片见散在分布的中等到大的异型细胞，核质比极高，核圆或扭曲，并伴坏死。异型细胞：CD20(-)，PAX5(-)，CD3(多数+)，k(+/-)，λ(-)，CD10(-)，MUM1(-)，Bcl-6(-)，CD7(-)，CD56(-)，CD30(少数+)，CD4(极少数+)，CD8(-)，Ki-67(约60%+)。结合形态及免疫组化结果，虽然克隆性基因重排(IGH、IGK、IGL、TCRG、TCRB、TCRD)和MYD88基因突变检测阴性，但依旧倾向恶性，高度怀疑淋巴造血系统恶性肿瘤。

(2)(2016-07-22)苏州大学附属第一医院PET/CT:全身F18-FDG PET/CT显像未见明显异常，葡萄糖代谢增高；左眼晶状体呈扁平状，较对侧略薄，请结合临床；甲状腺密度欠均匀；肝囊肿；两侧腋窝、纵隔及后腹膜小淋巴结。

(3)(2016-10-20)北京大学人民医院眼科实验室(房水):EBV抗原2.11×10⁶(参考值<5×10²),眼内液EB病毒强阳性，建议临床进一步除外眼内T细胞淋巴瘤、EB病毒性葡萄膜炎。眼内液炎症因子浓度升高轻微，提示眼内存在一定活动性炎症，但不剧烈。IL-6、IL-10正常，IL-10/IL-6<1,提示非B细胞来源的淋巴瘤。

(4)(2016-10-21)玻璃体穿刺液流式细胞检查：CD2 99.8%，CD30 99.15%，CD38 99.6%，CD56 15.1%，CD5RO 99.6%。

(5)(2016-11-02)左眼内抽吸液：细胞块切片中见片状高度异型细胞，细胞大、核多形性、染色深，核碎裂多；核仁1～2个，核分裂象可见。TCT:异型细胞CD3(+)，CD2(+)，Ki-67 80%，EBER(+)，CD30(-)，ALK(-)(图7-1)。

图7-1 左眼内抽吸液

(6)(2016-11-03)瑞金医院PET/CT:右乳多发团状异常高代谢灶(SUVmax10.8),考虑恶性病变，建议病理学检查明确诊断；左侧上颌窦黏膜增厚，考虑副鼻窦炎；肝脏小囊肿；胃壁稍厚，代谢稍高，考虑炎症，建议随访；子宫宫腔代谢增高，考虑生理性摄取，建议经后B超随访；全身其余部位目前未见明显异常高代谢病灶。

(7)(2016-11-11)右乳房穿刺：NK/T细胞淋巴瘤。CD20(-)，CD79a(-)，CD15(-)，CD30(-)，ALK-1(-)，CD2(+)，CD3(+)，CD7(-)，CD4(-)，CD8(-)，CD56(-)，TIA-1(-)，Grazyme B(+)，Perforin(+)，EBER(+)，Ki-67(+)。

(8)(2016-11-11)瑞金医院骨髓涂片：骨髓增生活跃；粒、红、巨三系均增生活跃，血小板散在可见，髓片中偶见异型淋巴细胞，外周血偶见幼粒细胞；请结合临床及免疫标记。

(9)(2016-11-14)瑞金医院：抗单纯疱疹病毒I型IgG(+)，抗巨细胞病毒IgG(+)，风疹病毒IgG(+)，EBV IgG(+)，抗HIV抗体(-)，梅毒抗体(-)，抗单纯疱疹病毒Ⅱ型抗体(-)。

初步诊断

原发性眼内间变大细胞T细胞，合并乳腺NK/T细胞淋巴瘤。

治疗与转归

根据患者眼部和乳腺肿块病理检查结果，最后诊断为原发性左眼内间变大细胞T细胞淋巴瘤，合并右乳腺NK/T细胞淋巴瘤。两处病灶的病理类型不同，但可能都由EB病毒感染引起。病理类型不同的原因，可能与微环境不一样有关。治疗上采取全身化疗加局部注射的方法。针对乳腺的NK/T细胞淋巴瘤，目前以包含培门冬酰胺酶的SMILE或MESA化疗方案治疗，而对眼部肿瘤，局部注射化疗药物MTX。全身化疗：2016年11月—2017年5月，按MESA方案(甲氨蝶呤、依托泊苷、地塞米松、培门冬酶)化疗6次，中期(2017年2月17日)及末期(2017年7月12日)评估，提示乳腺病灶完全缓解；2016年11月起，患侧眼球内注射MTX，每周2次×4次，以后每周1次×4次，继而2周1次×4次。2017年4月复查提示新生血管生成，虽房水病理未检测出肿瘤细胞，但仍考虑肿瘤所致血管增生，于2017年6月至2017年7月行患侧眼放疗27次，2017年9月眼科门诊复查提示新生血管明显减少，以后随访。

最终诊断

原发性左眼内间变大细胞T细胞淋巴瘤，合并右乳腺NK/T细胞淋巴瘤。

讨论与分析

1.原发性眼内淋巴瘤有哪些类型?怎样诊断的?本病例属于哪种?

结合病史和实验室检查，该患者左眼内的病变位于葡萄膜(含虹膜)和视网膜。虹膜的疾病种类很多(图7-2、图7-3)，但淋巴瘤相对较少，只占6%～10%。

图7-2 葡萄膜炎病因统计

图7-3 眼内虹膜炎的病因及淋巴瘤的发生率

根据已有报道，原发于眼部的淋巴瘤大多属B细胞，T细胞淋巴瘤原发于眼睛非常少见，NK/T细胞来源的更是罕见(表7-1)。

眼部淋巴瘤的症状和检查结果往往与眼部的感染和炎症相似，因而造成漏诊或延误诊断。常见症状有眼附属局部肿物和肿物导致的压迫症状，如结膜肿物、眼睑肿物、复视、眼球突出、视力下降、眼球运动受限等。而原发于视网膜的淋巴瘤可能仅以视力下降为主要表现。该患者于外院多次诊断为玻璃体炎症，但常规治疗效果不佳，需考虑淋巴瘤的可能。

从临床经验看，约有1/3的原发眼部淋巴瘤患者合并有中枢神经系统的淋巴瘤累及，而42%～92%的患者在29个月内发展为中枢神经系统淋巴瘤。弥漫大B细胞淋巴瘤仍是原发眼部淋巴瘤最主要的病理类型，检查中IL10:IL6>1是一个高度怀疑淋巴瘤诊断的指标。

既然原发眼部淋巴瘤大多为T细胞，进一步我们要明确该患者眼部的淋巴瘤类型是什么。总结该患者的眼部病理、细胞学和免疫表型，2016年6月28日复旦大学附属肿瘤医院(左眼玻璃体液)细胞块和涂片中见少数细胞CD30(+)，2016年10月21日玻璃体穿刺液流式细胞检查：CD2 99.8%，CD30 99.15%，CD38 99.6%，CD56 15.1%，CD5RO 99.6%，根据T细胞免疫表型的区别(表7-2)，结合细胞形态大，故我们认为该患者左眼的淋巴瘤属间变大细胞T淋巴瘤。

表7-1 眼内淋巴瘤的种类

M,男性；F,女性；NK,自然杀伤；CNS,中枢神经系统；CSF,脑脊液；RT,放疗；CT,化疗；IT,鞘内注射；IVit MTX,玻璃体内注射甲氨蝶呤；BM,骨髓；AND,无瘤生存；AWD,带瘤生

表7-2 不同淋巴瘤的细胞免疫表型

以往认为间变T细胞淋巴瘤原发于眼部的较少，但近年来也有个案报道。因此，间变T细胞淋巴瘤可以累及眼部，该患者属于该类型的淋巴瘤。

该患者房液中检测出EBV，间变性T大细胞淋巴瘤也多与EBV感染相关，进一步增加了患者诊断原发眼部间变大细胞T细胞淋巴瘤的可能性。从裂隙灯下观看，与文献报道相似，我们发现患者角膜上有白色的点状沉淀物，这与感染不同，后者多为白色絮状物(图7-4)。

图7-4 间变性T大细胞淋巴瘤角膜上的沉积物

2.乳腺T细胞淋巴瘤是怎样发现的？属于哪种病理类型？与眼的淋巴瘤有什么关联？有无共同病因？

患者在治疗眼部疾病的过程中，发现了右乳腺肿块，并逐渐增大。进一步病理检查提示为右乳房NK/T细胞淋巴瘤。CD20(-)，CD79a(-)，CD15(-)，CD30(-)，ALK-1(-)，CD2(-)，CD3(-)，CD7(-)，CD4(-)，CD8(-)，CD56(-)，TIA-1(-)，Grazyme B(-)，Perforin(-)，EBER(+)，Ki-67(-)。诊断为NK/T细胞淋巴瘤，比较肯定。

我们关注到患者EBV感染的问题。EBV感染会导致淋巴细胞增殖，而EBV相关的淋巴瘤则以B细胞来源为主(表7-3)，EBV相关的T细胞淋巴瘤也有报道(表7-4)。

表7-3 70例眼附件淋巴增生性疾病的类型检测结果

PCR,聚合酶链反应；MALT,黏膜相关淋巴组织淋巴瘤；DLBCL,弥漫大B细胞淋巴瘤；IgG4-ROD,IgG4相关眼病；RLH,反应性淋巴样增生；EBV,Epstein-Barr病毒；HHV,人疱疹病毒

表7-4 EBV所致T细胞淋巴瘤

EBV相关的T细胞淋巴瘤中，外周T细胞性淋巴瘤非特指型和NK/T细胞淋巴瘤较为多见。进一步复习文献报道，发现在CD30阳性的非霍奇金淋巴瘤中，EBV阳性者较多。该患者目前诊断为EBV(+)眼内原发间变大细胞T淋巴瘤。

该患者的眼内肿瘤已确诊为EBV(+)NK/T细胞淋巴瘤，与预乳腺内的淋巴瘤很可能都与EBV有关。为何在眼内EBV引起的是间变大细胞T细胞淋巴瘤，而在乳腺却造成NK/T细胞淋巴瘤，是否因微环境不一所致，值得进一步研究。

3.如何治疗

乳腺的NK/T细胞淋巴瘤目前以包含有培门冬酰胺酶的SMILE或MESA方案为主，也可用于治疗眼内淋巴瘤。

专家点评   

患者为50岁女性，因视物模糊起病，后玻璃体内出现大量白色颗粒状浑浊漂浮物，抽取眼内液测得EBV强阳性。病理会诊报告提示EBV(+)间变大细胞T细胞淋巴瘤；全身PET/CT提示右乳多发团状异常高代谢灶，考虑恶性病变；右乳活检穿刺病理提示NK/T细胞淋巴瘤。最终诊断为原发性左眼内间变大细胞T细胞淋巴瘤，合并右乳腺NK/T细胞淋巴瘤。针对乳腺的NK/T细胞淋巴瘤，目前以包含培门冬酰胺酶的SMILE或MESA方案治疗，且可也用于治疗眼内淋巴瘤，同时眼内局部注射化疗药物MTX。尝试用此方案治疗，建议密切随访。

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