作者： 李蓉，杨硕，国家妇产疾病临床医学研究中心，辅助生殖教育部重点实验室，北京市生殖内分泌与
我国近年来出生率持续下降，已成为影响社会和经济发展的重要问题，其连带影响包括但不限于人口老龄化加剧、劳动力短缺、经济增长乏力和城乡发展失衡［1］。在与此相关的医疗问题上，不孕症是一个亟需攻克的公共健康问题。据估计，中国至少有15%的育龄夫妇受到不孕症的影响［2］。在众多导致不孕的原因中，子宫内膜疾病占据一定比例［3］。有效治疗子宫内膜疾病不仅能够提高生育率，而且还可减轻因不孕而产生的经济和社会负担。
子宫内膜疾病是一类影响子宫内膜结构和功能的疾病，与内膜组织的异位生长、异常增殖、纤维化或炎症反应相关［3］。育龄期女性常见的主要类型包括
总体来看，子宫内膜疾病的成因多样化，包括激素失调、免疫紊乱、遗传易感性和外界环境因素等。由于发病机制的模糊，现有治疗方法［如药物、手术或辅助生殖技术（ART）］治疗效果有限且复发率高。例如子宫内膜异位症患者的复发率可高达67%［11］。相似地，宫腔粘连分离手术后轻、中度复发率为20%，重度复发率可达60%［12］。虽然激素治疗［如促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂、
与传统治疗方法不同，细胞治疗通过改善子宫内膜的生理环境来促进组织再生、修复和功能恢复，为子宫内膜疾病提供了新的治疗思路［16］。例如，间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSC）可分化为内膜相关细胞并分泌多种生长因子，促进血管生成和组织修复［17］。从患者自身提取的干细胞更是具有很强的个性化治疗潜力［18］。因此，细胞治疗有望显著提升ART成功率，满足子宫内膜类疾病患者生育的愿望以及相应的巨大市场需求［19］。更加利好的消息是，中国政府长期增加了对再生医学和干细胞技术的投入，从政策角度上推动了细胞治疗的技术转化和临床应用。后文中细胞功能在子宫内膜疾病中的相关性以及细胞治疗的类型、机制和临床案例将被重点介绍。子宫内膜疾病的治疗方式见图1。
1 子宫内膜疾病致病原因
子宫内膜是哺乳动物子宫内部具有分泌功能的膜状组织，在人和高等灵长类中受激素调控并随着月经周期而不断变化［20］。形态学上将子宫内膜分为2层，即面向子宫腔经常变化的功能层（functionalis）和功能层下方紧贴子宫肌层的相对稳定的基底层（basalis）［21］。随着雌激素和孕激素在月经周期水平里的变化，功能层经历增厚、脱落和修复的循环［21］。基于功能层的变化，月经周期分为增生期、分泌期和脱落期。子宫内膜组织中具有错综复杂的腺体网络，其中基底层腺体储备了上皮干细胞/祖细胞，而在内膜脱落后重新生成功能层的腺体［22］。这些腺体在子宫内膜的“容受性窗口”（即分泌期中期）分泌黏附分子，促进胚胎附着［23］。在这个容受性窗口，子宫内膜厚度已经增生至7~14mm，而且螺旋动脉扩张、血流增加，以备支持胚胎发育［24-25］。如果受精卵成功着床，子宫内膜将不经历脱落期而转化为蜕膜，分泌生长因子和免疫调节因子，保护胚胎免受母体免疫攻击［26］。同时，蜕膜与胎盘绒毛膜形成密切的界面，为胎儿发育提供营养和血液供应［27］。
子宫内膜疾病发展中的病因常见有激素失调、炎症和纤维化。子宫内膜的生长、蜕膜化和周期性脱落依赖于雌激素和孕激素的精确调控，所以激素失调会严重破坏子宫内膜的功能［21］。例如，雌激素过度刺激导致子宫内膜异常增殖［28］。雌激素对子宫内膜的免疫微环境有着决定性作用：比如雌激素通过刺激转化因子（CCL2）等的表达，促进巨噬细胞募集而起到抗炎作用［29］。而且，在炎症反应中可以增强免疫防御能力的核因子（NF）-κB通路在子宫内膜中可以与雌激素正向相互作用［30］。激素失调则可能会并发炎症。除了激素失调这一类诱因以外，病原体直接感染或者宫腔操作后感染也会引起子宫内膜炎症。子宫内膜炎症会破坏基底层的干细胞活性，阻碍功能层再生，形成宫腔粘连以及纤维化［31］。除感染外，创伤也多诱发纤维化［32］，纤维化会减薄子宫内膜厚度，致使功能层丧失，难以再生［33］。往往纤维化会大规模破坏形态结构，导致宫腔粘连形成［33］。
2 针对子宫内膜疾病的细胞治疗方法
随着对子宫内膜疾病病理机制的深入研究，细胞治疗逐渐成为一个具有前景的治疗策略。细胞治疗通过调节内膜细胞的功能或修复受损组织来恢复子宫内膜的正常生理状态，可大致分为干细胞疗法、免疫细胞疗法和类器官或组织工程疗法［34-35］。
干细胞疗法在子宫内膜疾病的治疗中，特别是在修复子宫内膜损伤、恢复内膜功能和促进妊娠方面，展现了巨大的潜力［36］。干细胞能够通过分化为内膜细胞、释放生长因子以及促进组织再生来修复受损的子宫内膜［37-39］。这些干细胞的类型可分为间充质干细胞（MSCs）、诱导多能干细胞（iPSCs）和子宫内膜源性干细胞（EMSCs）。MSCs是一种多能干细胞，可来源于子宫内膜——即子宫内膜源性干细胞（eMSC）［36］。eMSC具有分化成内膜细胞的潜力，可通过修复子宫内膜的局部损伤，恢复内膜的厚度和功能［36］。此外，MSCs能通过分泌外泌体，促进受损内膜的再生［40-41］。iPSCs是通过重新编程成体细胞获得的，能够无限增殖并分化为内膜细胞。iPSCs通过分化成内膜样细胞，参与受损内膜的修复［42］。同时，iPSCs可通过调节局部的细胞环境，恢复子宫内膜的生理状态，尤其在子宫内膜薄型患者中具有重要意义［43］。
免疫细胞疗法可通过调节免疫反应、修复免疫失调来治疗子宫内膜疾病，如子宫内膜异位症［44］。虽然目前尚未在子宫内膜中实行免疫细胞疗法，但免疫细胞疗法已经有望定点治疗炎症相关疾病［45］。因为子宫内膜异位症病灶处可以招募多种免疫细胞且分泌多种促炎因子，所以子宫内膜异位症可以被视为一种炎症相关疾病［46］。现有研究发现可溶性免疫节点分子如PD-L1可能是子宫内膜异位症有关的生物标志物，已有的免疫细胞疗法今后也有望治疗子宫内膜异位症［46-47］。
类器官和组织工程方法利用生物工程技术通过构建三维的子宫内膜类器官或人工组织，模拟真实的生物环境［35］。这些方法能够在体外提供一个类生理环境，进行疾病建模、药物筛选以及潜在的临床治疗［48］。在子宫内膜疾病的研究中，类器官能够用于模拟内膜的周期性变化、激素影响及疾病状态，提供新的研发平台［49-50］。类器官不仅可以用于疾病的研究和药物筛选，还可以用于直接修复损伤的子宫内膜［51-52］。而组织工程是结合细胞学、分子生物学和材料科学来设计和构建人工组织以恢复或替代受损的生物组织的方法［53］。组织工程方法通过在支架材料上生长子宫内膜细胞，建立子宫内膜模型［54-55］。这种子宫内膜模型能够修复受损子宫内膜，增加子宫内膜的厚度和容受性，提供胚胎着床所需的环境［54-55］。
3 细胞治疗的作用机制
细胞治疗在子宫内膜疾病的治疗中，发挥作用的机制主要包括副分泌作用（如细胞因子、生长因子和外泌体的分泌）、血管生成的促进以及免疫微环境的调节［16, 56］。
细胞因子、生长因子和外泌体是细胞通过副分泌途径与局部微环境交互，调控内膜修复和免疫反应的重要分子［57］。富血小板血浆（platelet-rich plasma，PRP）含有多种抗炎因子［58］。在子宫角损伤里，PRP通过NF-κB信号通路诱导了白细胞介素-10（IL-10）的表达与分泌，成功提高了骨髓干细胞（bone marrow stem cell，BMSC）对子宫内膜重塑的效率［59］。生长因子则在治疗薄型子宫内膜中起到了重要作用：在多项借助
子宫内膜的生长、修复和功能恢复需要良好的血液供应，但是薄型子宫内膜缺乏良好的血管网络［67］。细胞治疗通过促进血管生成（即新血管的形成）来改善内膜的营养供应和修复［68］。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是一种关键的生长因子，能够促进血管生成和组织修复［69］。大鼠子宫内膜上皮细胞类器官移植到大鼠受损的子宫后分泌VEGF来增强新血管生成［70］。人脐带干细胞通过水凝胶载体注入子宫后成功诱导子宫内膜VEGF表达上调，提高了子宫粘连患者的胚胎着床率［71］。通过促进血管生成，细胞治疗能够改善子宫内膜的微环境，为胚胎着床提供更适宜的条件。
免疫微环境在子宫内膜疾病中发挥着重要作用，特别是在子宫内膜异位症中，免疫微环境偏向于产生促炎因子，破坏免疫稳态［72］。细胞治疗可以通过调节免疫细胞的功能，改善局部免疫微环境。例如，在子宫内膜异位症中，NK细胞的活性降低，刺激NK细胞的细胞毒性可以减轻子宫内膜异位症的疼痛和出血情况［73-74］。MSCs的外泌体则通过微RNA免疫调节巨噬细胞来修复子宫内膜［40］。在其他的慢性炎症中，MSCs还能够通过分泌抗炎因子（如TGF-β、IL-10）调节免疫系统的活性，减少免疫细胞对健康细胞的攻击［75］。这类抗炎因子的分泌也可能是MSCs可以修复子宫内膜的机制之一。细胞治疗在子宫内膜疾病中的治疗机制见图2。
4 临床证据
通过文献检索及访问临床实验注册网站，我们发现了一系列有关利用细胞疗法治疗女性子宫内膜疾病的相关研究。Zadehmodarres等［76］招募了10例在冷冻胚胎移植（FET）周期中子宫内膜生长不足的患者，对其进行宫腔内PRP注射后，所有患者的子宫内膜厚度在注射PRP后都有所增加，全部进行胚胎移植后，5例患者妊娠，从而证明PRP对薄型子宫内膜患者的内膜生长及妊娠结局均有良好作用。通过对5例在激素补充治疗后仍然存在内膜反应性差的体外受精治疗患者进行宫腔PRP输注，研究发现PRP能够促进子宫内膜生长并改善妊娠结果［77］。Kim等［78］的病例报告同样表明，在难治性薄型子宫内膜患者中，使用自体PRP改善了植入、妊娠和活产率。此外，俄罗斯国家妇产和围产医学研究中心开展的一期临床实验，采用与子宫内膜细胞混合注射，结果显示PRP和子宫内膜细胞联合注射能显著增加子宫内膜厚度，提高妊娠成功率［79］。南京鼓楼医院团队进行了研究脐带间充质干细胞（UC-MSC）联合胶原支架对宫腔粘连治疗效果的I期临床试验，纳入26例患者，随访30个月。结果显示，治疗方法安全有效，且能改善子宫内膜增殖、分化和新生血管形成，10例患者妊娠，8例
以上研究采用各种自体或同种异体细胞，面向具有较强妊娠意愿的难治性不孕症患者。主要观察指标为患者治疗后子宫内膜厚度和着床率的变化，次要观察指标包括妊娠率、活产率和未妊娠患者的子宫内膜厚度变化。为临床实践提供了多样化的研究方向和初步证据。尽管有些研究尚未明确发布最终详细疗效数据，但从研究设计和初步进展推测，细胞疗法在治疗子宫内膜疾病方面展现出一定应用潜力和研究价值，未来仍需更多临床大样本数据和深入研究来进一步验证其安全性和有效性，进而优化治疗方案和细胞制备工艺等。
5 细胞治疗的优势与局限性
5.1 细胞治疗相较于传统方法（例如激素治疗、手术）的益处 细胞疗法在治疗子宫内膜疾病方面展现出了显著的优势，为患者带来了新的希望和治疗选择。干细胞以其强大的再生和修复能力，可分化为多种细胞类型，从而直接或间接修复受损的子宫内膜组织，促进子宫内膜的再生和功能恢复。同时，干细胞在治疗过程中可以分泌多种生长因子和细胞因子。这些因子能够促进血管生成，为子宫内膜的再生提供充足的营养和血液供应［91］。此外，干细胞还具有免疫调节特性，能够通过分泌抗炎因子和调节免疫细胞的活性，减少炎症反应，为子宫内膜的修复创造有利的微环境［92］。干细胞来源丰富，包括骨髓、脐带、经血等，其中MSCs因其具有容易获取、快速自我更新和免疫原性低等优势，被认为是再生子宫内膜的理想选择。安全性方面，细胞疗法相对安全，副反应较小，使用自体干细胞可以避免免疫排斥反应，降低患者的痛苦和治疗风险。同时，对于妊娠意愿较强的女性，细胞疗法不仅能够修复子宫内膜，而且还能显著提高患者的生育能力，前文多项研究表明，干细胞治疗在能够改善患者的子宫内膜厚度的基础上还能显著提高其妊娠率和活产率［93］。此外，细胞疗法可以与其他治疗方法结合使用，如激素治疗、手术治疗等，进一步提高治疗效果。
5.2 技术与生物学上的挑战——细胞来源、扩展性、安全问题 细胞疗法在技术与生物学上仍面临诸多挑战，尤其是在细胞来源、扩展性及安全问题方面：（1）细胞来源的选择至关重要，不同细胞来源的干细胞在治疗效果上可能存在差异，需要进一步研究以确定最佳的细胞来源。同时，成体干细胞的提取也可能伴随着其他问题，例如骨髓间充质干细胞的获取有侵入性，而脐带间充质干细胞则需要严格的伦理审查。（2）细胞的扩展性也是一个关键问题。干细胞的分离、培养和扩增过程需要严格控制，以确保细胞的质量和活性。在临床应用中，需要大量的干细胞来满足治疗需求，这就要求细胞能够在体外高效扩增，同时保持其多向分化潜能和生物学特性。目前，虽然已经有一些方法可以实现干细胞的体外扩增，但如何在大规模扩增过程中保持细胞的稳定性和一致性仍然是一个挑战。（3）安全问题是细胞疗法临床转化的核心问题。细胞疗法的安全性包括细胞输注过程中的安全性、细胞的免疫原性以及潜在的肿瘤形成风险等［94］。自体干细胞可以避免免疫排斥反应，但异体干细胞的使用仍需解决免疫匹配问题。同时，细胞在体内的长期存活和功能稳定性也需要进一步研究，以确保治疗的安全性和有效性。
5.3 道德和监管上的考虑 细胞疗法的推广和发展离不开伦理道德的约束和制度法规的监管。这不仅制约着细胞疗法的临床应用，而且更涉及到患者切身权益、社会伦理规范乃至国家法律框架等多个方面。其中，患者知情同意是细胞治疗中至关重要的伦理问题之一。由于细胞治疗技术常常处于实验性阶段，患者需要充分了解治疗的风险、可能的不良反应以及治疗效果的不确定性，医生和研究人员有责任向患者提供充分的信息，确保其能够做出理性的决策。此外，由于细胞治疗的技术和成本较高，还涉及到治疗资源的公平分配，如何在有限的资源下平衡患者的需求，避免因为财力原因导致资源的不公平分配，是伦理层面需要深入研究和讨论的问题。在法规制度上，对于细胞治疗的法律框架尚未形成统一的标准，各国在细胞治疗领域的监管存在较大差异，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）分别负责监管细胞治疗产品的研发、生产和上市。在我国，细胞治疗的法律监管也在逐步完善中，2015年颁布的《中华人民共和国药品管理法》为细胞治疗的临床试验和上市提供了法律依据，此外，2016年发布的《细胞治疗临床研究管理办法》明确了细胞治疗临床研究的管理流程和要求，强调了对患者权益的保护。我国还发布了《干细胞伦理原则》和《人干细胞研究伦理审查技术规范》等文件，规范了干细胞研究和临床应用的伦理审查和过程监管，这些规范要求研究机构和研究人员在开展干细胞研究时，必须遵循伦理原则，保护患者的权益。
综上所述，细胞疗法在治疗子宫内膜疾病方面具有广阔的应用前景，但在道德和监管上仍面临诸多挑战，未来的发展需要在法律监管、伦理教育、国际合作和科研力量等方面进行深入探索，以推动细胞疗法的规范化和健康发展。
6 细胞治疗的未来发展方向
细胞治疗普遍通过修复和再生受损的内膜组织和调节免疫微环境来治疗子宫内膜疾病，进而提高适龄女性患者的生育能力［35］。未来，细胞治疗可能向着更加个性化的方向发展，结合基因编辑、纳米材料和人工智能（AI）等新兴技术。
基因编辑能够针对目标细胞（如干细胞、免疫细胞等）进行特定的基因修复或修改，以提高其自我修复能力、增殖能力和分化潜力［95］。例如，通过基因编辑修复MSCs中的特定基因缺陷，增强其分泌抗炎因子、促进组织再生的能力，或者通过编辑iPSCs使其更高效地分化为内膜样细胞，提升其修复受损子宫内膜的能力。基因编辑技术还可用于定向修改免疫细胞（如T细胞、NK细胞等），提高它们在免疫治疗中的功效。例如，通过改变T细胞的激活，改善它们在子宫内膜异位症中的免疫调节作用，或通过基因编辑提高NK细胞的杀伤功能，减少异位内膜组织的生长。
为了实现精准治疗、降低脱靶风险，可定点递送细胞及细胞因子的纳米材料是另一个重点发展方向。纳米材料本身可以增强细胞的功能：例如，纳米颗粒可以通过与细胞膜的相互作用，促进细胞的吸收和增殖，改善细胞在治疗中的表现［96］。此外，纳米技术还可以用于在细胞表面涂覆特定的分子（如生物标志物、抗体等），提高其在靶组织中的选择性定位和治疗效果［97］。通过纳米技术，可以将细胞因子、生长因子、基因或药物包裹在纳米粒子中，并利用其独特的生物学特性（如抗体特异性等）来确保这些治疗分子能够直接到达目标部位［98］。例如，纳米粒子可以将VEGF等治疗因子直接递送到受损的子宫内膜区域，从而促进血管生成和组织修复。
随着临床研究和基础研究对细胞治疗数据的不断积累，AI可以更好地利用这些数据。AI可以通过预测患者对治疗方法的反应，优化治疗方案［99］。例如，利用机器学习模型对不同类型的干细胞或免疫细胞进行筛选，确定最适合患者的细胞类型，进而提高治疗效果［100］。而且，AI可以结合实时数据（如细胞生长、分化、治疗反应等），动态优化治疗过程。例如，通过利用AI算法结合基因编辑分析细胞的干性和细胞毒性等信息，优化细胞的设计过程，确保最终植入的细胞具有最佳治疗效果。随着基因编辑、纳米技术和AI的不断进步，细胞治疗将变得更加精准、高效和个性化。通过这些前沿技术的整合，细胞治疗将在子宫内膜疾病的治疗中取得更大的突破，推动疾病的治愈、修复和长期维持健康的新局面。
7 结语
细胞治疗作为一种新兴的治疗策略，在子宫内膜疾病的管理中展现出了显著的潜力，主要体现在修复受损内膜和促进再生、免疫调节作用、血管生成促进和抗纤维化作用方面。通过修复子宫内膜的功能，细胞治疗能够提高女性的受孕机会，尤其在子宫内膜异位症、薄型子宫内膜及相关不孕症中具有很强的应用前景。
尽管细胞治疗在子宫内膜疾病中展示了良好的前景，但仍有多个领域需要进一步研发和优化。目前，干细胞和免疫细胞等来源仍面临选择和伦理问题，需要进一步探索更安全、更高效的细胞来源，例如自体干细胞、iPSCs等。细胞治疗的效果依赖于细胞的质量和纯度。因此，如何标准化细胞的培养、扩增和制备过程，并解决规模化生产的技术难题，是未来研发的关键方向。另外，细胞移植后的免疫排斥反应仍然是一个重要问题，尤其是在异体细胞治疗中。如何通过基因编辑或细胞工程技术，减轻或避免免疫排斥反应，是提高疗效和安全性的重要方向。基因编辑、纳米技术和AI的结合，为细胞治疗的个性化提供了可能。如何根据患者的基因背景、疾病类型、免疫状态等特征，量身定制最佳的细胞治疗方案，仍需要深入的研究。单一的细胞治疗可能无法满足所有临床需求，如何与传统治疗（如药物治疗、激素治疗、手术治疗）结合，形成多层次、多维度的联合治疗模式，可能是未来治疗子宫内膜疾病的最佳选择。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
作者贡献声明 李蓉：选题、撰写和修订；萧天下，付琳，于洋：论文撰写；杨硕：论文撰写与修订
参考文献略。
来源：李蓉，萧天下，付琳，等.细胞治疗在子宫内膜疾病中的应用与发展［J］.中国实用妇科与产科杂志，2025,41(4)：427-435.
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