导语

膜性肾病是一种自身抗体靶向足细胞抗原（如抗磷脂酶A2受体抗体）的肾脏疾病，约20%-30%继发于基础疾病。虽然40%的患者可自发缓解，但约20%的患者进展为肾衰竭。肾病综合征患者因尿液丢失抗凝蛋白Ⅲ和蛋白S活性降低而易发生静脉血栓栓塞，临床上约7%的膜性肾病患者出现明显的静脉血栓栓塞事件，而抗PLA2R相关的膜性肾病可能带来更高的血栓风险。

病例信息

患者，男性，33岁，无既往病史，主诉咳嗽、左侧胸膜性胸痛和呼吸困难2个月，伴2个月内体重减轻3千克。既往吸烟（10包/年），每周饮酒两次。此前曾接受社区获得性肺炎治疗（阿莫西林克拉维酸和阿奇霉素），并被转诊至结核病科，但痰抗酸杆菌涂片和分子检测均为阴性。患者否认咯血、脓痰、盗汗、心悸或头晕，系统回顾无皮疹、光敏感或关节痛。

入院检查时，体温正常，血压123/97mmHg，心率122次/分，室内空气下血氧饱和度97%。呼吸系统检查发现右肺底呼吸音减弱。胸片显示右下肺区新出现阴影，给予阿莫西林克拉维酸和阿奇霉素治疗。

初步检查显示白细胞计数13.6×10⁹/L，血红蛋白和血小板正常。血清肌酐108μmol/L（CKD-EPI eGFR 77ml/min/1.73m²）。胸部CT显示双侧肺动脉主干及远端分支栓塞，右下肺楔形梗死和坏死。血栓延伸至下腔静脉、双侧肾静脉和髂静脉（图1）。立即开始皮下注射依诺肝素抗凝治疗。超声心动图显示右心室功能障碍，表现为右心室扩张伴轻度收缩功能障碍、肺动脉高压和轻度三尖瓣反流。随后转入三级医院进一步治疗。

图1.（A）双侧肺动脉主干栓塞；（B）右下肺楔形梗死；（C）双侧肾静脉血栓；（D）双侧髂静脉血栓

进一步检查确认肾病综合征，24小时尿蛋白5.6g/天，血清白蛋白26g/L。尿镜检每高倍视野红细胞26个。抗PLA2R抗体滴度升高（223RU/ml），而抗THSD7A、补体和dsDNA均为阴性，确诊为膜性肾病。患者同时存在高脂血症，LDL为4.1mmol/L，总胆固醇7.0mmol/L。

在抗凝与免疫抑制间寻找平衡

抗凝治疗1周后复查CT显示病情稳定，于第11天置入下腔静脉滤器。随后在髂静脉和下腔静脉进行导管给药rTPA血栓溶解、血管射流血栓切除和球囊血管成形术（图2），实现部分再通。开始华法林治疗，目标INR为2.0-3.0。

图2. 通过右颈内静脉置入下腔静脉滤器（箭头所示）。（A）初始血管造影显示从右股静脉入路无法显影下腔静脉；（B）血管射流血栓溶解后双侧髂静脉血管成形术；（C）下腔静脉血流恢复，伴侧支循环

由于需要4周不间断抗凝治疗，推迟了肾活检确诊。考虑到患者严重血栓栓塞疾病的紧迫性和抗PLA2R水平升高，在排除恶性肿瘤和感染后，未经活检即开始免疫抑制治疗。第13天，静脉注射甲泼尼龙500mg，连续3天，随后口服泼尼松35mg/天（0.5mg/kg/天）。血清肌酐稳定在100μmol/L（CKD-EPI eGFR 85ml/min/1.73m²）。开始激素治疗2天后，因疑似医院获得性肺炎和视力模糊，泼尼松剂量减至20mg/天。同时开始氯沙坦25mg/天控制血压并抗蛋白尿，补充维生素D，雾化戊胺苯丙醇预防肺囊虫肺炎。抗凝治疗4周后，患者再次入院，在肝素桥接下进行肾活检，术后安全恢复抗凝治疗。

组织病理学检查证实膜性肾病诊断（图3）。周期性酸-希夫染色显示毛细血管袢僵硬，周期性酸-银染色显示“孔洞”和“尖刺”。无内皮细胞增生或节段性硬化。免疫荧光染色显示IgG和Kappa轻链强阳性（3+强度），PLA2R和Lambda轻链中度阳性（2+强度）。电子显微镜显示多个不同大小的上皮下电子致密沉积物，伴弥漫性足细胞足突融合。

图3.（A）显示毛细血管袢僵硬，无内皮细胞增生的肾小球（周期性酸-希夫染色，原始放大400×）；（B）肾小球毛细血管袢在PAAG染色上显示“孔洞”和/或“尖刺”（周期性酸-银染色，原始放大600×）；（C）PLA2R免疫荧光染色显示中度（2+强度）细至粗颗粒状毛细血管袢染色（原始放大400×）

第6周（泼尼松20mg/天治疗4周后），血清白蛋白提高至32g/L，抗PLA2R降至27RU/ml，但24小时尿蛋白仍高达5.8g/天。讨论了改良Ponticelli方案（环磷酰胺）与利妥昔单抗的风险和获益。考虑年龄、生育能力和药物毒性，患者选择利妥昔单抗。第12和14周各接受1g利妥昔单抗静脉注射，监测CD19和CD20亚群确认B淋巴细胞抑制。初始治疗3个月后复查CT显示血栓负荷显著减少，仅左下肺叶有小残余血栓。移除下腔静脉滤器，继续华法林治疗。首次就诊6个月后（利妥昔单抗治疗3个月后），患者处于部分缓解状态。抗PLA2R（<2RU/ml）和血清白蛋白（41g/L）水平正常化，蛋白尿减少至1.18g/天。目前正在逐渐减量泼尼松（现为5mg/天），氯沙坦100mg/天，复方磺胺甲噁唑预防肺囊虫肺炎，肝功能检查稳定。

打破常规的治疗决策与临床思考

本病例强调了管理肾病综合征中严重危及生命的静脉血栓栓塞并发症的挑战，以及先发性治疗在控制疾病并防止进一步并发症中的重要性，同时为后续诊断提供条件，最终调整治疗以达到缓解。

KDIGO 2021指南建议使用抗PLA2R抗体诊断膜性肾病，但也建议在开始免疫抑制治疗前进行肾活检。本例的困境在于肾活检的时机——尽管有指征，但活检后如出现严重出血，必须中断抗凝治疗较长时间，这将加重血栓负担。然而，延迟组织诊断又可能阻碍明确诊断和治疗。对于抗PLA2R阴性膜性肾病或其他肾病综合征病因，临床医生将面临进行早期高风险活检还是在无法中断抗凝的情况下进行经验性免疫抑制治疗的困境。

KDIGO指南还建议在严重或危及生命的膜性肾病中交替使用糖皮质激素和环磷酰胺，因为此类病例中利妥昔单抗的数据有限，且未控制的静脉血栓栓塞死亡率高。回顾性研究表明，利妥昔单抗可在晚期慢性肾病患者中诱导缓解，eGFR低至18ml/min/1.73m²。尽管对利妥昔单抗起效延迟有潜在担忧，但考虑到患者意愿和生育能力因素，治疗组选择了利妥昔单抗而非环磷酰胺。糖皮质激素作为桥接治疗，以快速诱导缓解并降低血栓栓塞风险。

总结

据悉，这是首例报道使用激素和利妥昔单抗成功诱导严重膜性肾病合并危及生命的静脉血栓栓塞患者缓解的病例。这一方案可考虑用于希望避免环磷酰胺并发症的患者。然而，仍需前瞻性研究评估长期预后。本病例证明，在存在强烈禁忌不能进行肾活检时，可在抗PLA2R阳性膜性肾病患者中启动先发性治疗而无需组织学诊断。糖皮质激素联合利妥昔单抗可能是治疗高危膜性肾病的可行选择，相比传统环磷酰胺疗法更具优势。

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