作者：杨沛岳，彭显，周学东，四川大学华西口腔医院

人体微生态系统包括口腔、胃肠道、呼吸道、生殖道、皮肤等多种微生态境。微生物群落是人体微生态的主要组成，全生命周期微生物的演替与人体的发育、健康、疾病、衰老有着密切的关系。口腔包含了人体内第二复杂的微生物群，有700 多种原核生物、真菌、病毒和原生动物等存在于牙齿、龈沟、舌、颊黏膜、扁桃体、硬腭、软腭等生态位。

口腔微生物群稳态被定义为口腔固有菌群之间的和谐共生关系，在预防生态失调及相关疾病方面具有积极作用。口腔微生物态失调是导致龋病、牙周病等口腔疾病的原因之一，也是口腔疾病的重要特征。同时，越来越多的证据表明牙周病相关病原菌，如牙龈卟啉单胞菌、伴放线聚集杆菌和具核梭杆菌与很多全身性疾病有关，例如糖尿病、心血管疾病、炎症性肠病、非酒精性脂肪性肝病及不良妊娠结局等。

多项研究表明，在不良妊娠结局母体宫内环境中可以检测到口腔微生物。Han 等首先发现口腔细菌口腔-子宫易位的证据，他们在一位早产妇女的羊水和她的龈下菌斑中发现了相同的细菌克隆株。此外，Chan 等通过16S RNA 高通量测序，在一例继发羊水感染的极早产病例的胎盘组织中检测出口腔细菌具核梭杆菌基因片段，Savitha 等将母体患者脐带血样本体外培养，得到牙龈卟啉单胞菌。不孕症是一种12 个月或更长时间内定期无防护性行为仍未能怀孕的男性或女性生殖系统疾病。

有研究表明阴道微生物组与不孕症之间存在关联，特发性不孕妇女的阴道微生物组与健康对照组存在显著差异。也有研究揭示了肠道微生物群组成与很多生殖系统疾病如多囊卵巢综合征(PCOS)、子宫内膜异位症等之间存在关联。PCOS患者粪便样本中肠道微生物组成与健康对照组存在差异，主要表现为PCOS 患者肠道微生物群多样性下降，有益菌(乳酸杆菌和双歧杆菌)减少，致病菌(大肠杆菌和志贺氏菌)增加。梭杆菌科两个属的丰度与囊性卵巢形态和较高睾酮水平等多种PCOS相关标志物相关。

辅助生殖技术(assisted reproductive technology，ART)是一种帮助不孕夫妇孕育、生产健康胎儿的治疗技术。近年来，人工授精、体外受精或卵细胞细胞质内单精子注射等辅助生殖技术已被用于治疗不孕症，但仍有超过60%接受体外受精治疗的女性在第1 次胚胎移植后未能怀孕，近20%的患者患有不明原因的复发性着床失败和反复流产。

人工辅助生殖的主要流程为：控制性卵巢刺激，卵母细胞取出，体外受精或卵泡内单精子注射，胚胎培养，胚胎发育5~6 d 至囊胚期，将胚胎植入到子宫，在5周后进行初步超声检查。人工辅助生殖技术经过四十多年的实践，如今，仍有超过60%接受体外受精治疗的女性在第一次胚胎移植后未能怀孕，近20%的患者患有不明原因的复发性着床失败(RIF)和反复流产(RPL)。该手术的成功受多种因素影响，包括女性年龄、不孕的原因、激素水平、卵母细胞质量、胚胎数量及质量等。

以往的研究证明牙周炎导致的口腔微生态失衡与不良妊娠结局有关，最近的临床研究提示肠道菌群及其代谢物可能作用于多种影响因素，对人工辅助生殖的临床妊娠结局产生影响。有临床病例对照研究发现，肠道菌群代谢物丙酸盐对接受体外受精或细胞质内单精子注射和胚胎移植(IVF/ ICSI-ET)患者的临床妊娠结局有负面影响，提示肠道菌群及其代谢物可能对人工辅助生殖的各个关键过程，如配子生成、胚胎发育、妊娠结局等产生影响。

另外，阴道微生物组的稳定性及乳酸杆菌丰度与妊娠成功率呈正相关，提示对阴道微生物群的检测对妊娠结局具有预测意义，子宫内膜微生物群也被认为在胚胎着床及妊娠维持中也起到重要作用。

1. 口腔-肠道微生物组与生殖系统微生物组

人体内不同生态位的微生物群之间存在相互联系。口腔和肠道微生物群是人体内最复杂的两大微生物群，在维持人体各种生理平衡中发挥重要作用。肠道微生物组的基因总数，几乎是人类基因组的200 倍，肠道微生物群是人体内最复杂的微生态系统，可以通过介导代谢组的变化来影响宿主健康。近年来，口腔-肠道轴的影响途径受到广泛关注。

口腔和肠道在解剖学上是相通的，为口腔致病菌易位及其代谢物通过消化道传播提供可能，最新研究发现72.9%的受试者肠道微生物群中存在与个体唾液微生物群共享的扩增子序列变异(ASV)。影响口腔微生物在肠道中易位定植的因素一方面与口腔微生态失衡有关，口腔病原菌，例如韦荣氏球菌、牙龈卟啉单胞菌等，在肠道易位定植菌群中占有较大比例，有实验和测序研究在人和动物肠道菌群中检测到牙周炎唾液菌群的易位，并揭示了其对肠道菌群组成的影响。

另一方面，各种全身疾病与状态，包括心血管疾病、糖尿病、阿尔茨海默病、炎症性肠病、非酒精性脂肪性肝炎以及妊娠状态等，增加了宿主对口腔菌群易位定植的易感性。易位的口腔致病菌及其代谢物，通过重塑肠道微生态，导致肠道细菌失衡、菌群代谢物改变、肠道屏障功能受损和免疫失调，进而影响全身疾病的进展。

在生殖内分泌系统中，肠道微生物及其代谢物短链脂肪酸、雌激素、雄激素等与宿主复杂相互作用，发挥着重要的生理作用。

2. 口腔-肠道微生物组对生殖系统的影响

口腔健康与妊娠期健康密切相关。口腔炎症和感染可能增加早产、低出生体重等妊娠并发症的风险，因为细菌和炎症因子可以通过血液循环影响胎儿发育。动物模型中一些证据表明，口腔感染特定的牙周病原体，如牙龈卟啉单胞菌和具核酸杆菌，与不良妊娠结局有关。

2.1 致病菌易位定植

妊娠期女性体内激素、免疫、代谢均发生改变，这些变化对胎儿的正常发育和成功分娩至关重要，同时也改变了母体全身各部位的微生物群，包括口腔、肠道和阴道。有研究表明孕妇的激素变化促进了口腔内牙龈卟啉单胞菌的生长。同时，妊娠诱导的牙龈血管化、血管通透性和口腔微生物组的变化会增加口腔致病菌发生菌血症的风险。

牙周致病菌经牙周袋微溃疡进入循环系统或经过口腔-肠道轴传播，易位至子宫内胎盘、羊水以及胎儿循环系统，诱导炎症反应，影响女性生殖系统及胎儿发育。多项临床研究在子宫里检测到从口腔异位定植的牙周致病菌。Han 等在发生流产胎儿的胎盘中分离出与孕妇龈下菌斑相同菌株的具核酸杆菌(F. n)。Hasegawa-Nakamura 等在一项队列研究中发现不良妊娠结局女性的牙周袋、羊水和绒毛膜组织中均能检测出牙龈卟啉单胞菌(P. g)。

Madianosm 等研究发现早产儿脐带血清中Cr 免疫球蛋白M(immunoglobulin M，IgM)阳性的检出率明显高于足月新生儿。肠道菌群失衡诱导了与T淋巴细胞和肠屏障功能障碍相关的免疫失衡，促进了细菌向宫腔的易位，最终引发了胎盘炎症并导致胎盘发育不良。Chen 等在人和小鼠胎盘样本中发现肠道微生物易位及免疫失衡。说明母体口腔-肠道致病菌可能通过子宫内的易位定植对胎儿发育产生不良影响。

2.2 免疫失衡与炎症介质扩散

口腔致病菌及其释放的毒力因子可诱导宿主产生炎症因子，母体Th1 细胞介导的细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-8、IL-2、IL-12 和IFN-γ 的表达增加，Th2 介导的细胞因子如IL-10、TGF-β2 和IL-6 的表达降低，以及Th17/ Treg 细胞比例失衡，Th17 相关细胞因子表达增加，影响胎儿的正常发育。此外，牙周致病菌及其毒力因子从感染的牙周组织释放到血液循环，通过肝脏的急性反应导致C 反应蛋白(CRP)表达水平升高引起全身性炎症，可能导致不良妊娠结局。有关炎症介质对母体生殖系统的影响机制还需要病例对照研究、队列研究以及动物实验对其作用机制进行进一步研究。

2.3 肠道菌群代谢物对母体生殖系统的影响

性激素稳态在女性生殖内分泌系统中具有重要作用。性激素紊乱可能导致生殖内分泌疾病，例如多囊卵巢综合征、子宫内膜异位症和不孕症等。雌激素主要在卵巢中产生，经肝脏代谢。肠道微生物群主要通过调节β-葡萄糖醛酸酶(gmGUS)的分泌来影响雌激素水平。gmGUS 是一种在胃肠道中将结合的雌激素转化为去结合雌激素的酶，促进雌激素与其受体结合，进行信号传导并产生生理效应。肠道菌群失调，导致β-葡萄糖醛酸酶活性降低，引起循环雌激素紊乱，促进炎症，对女性生殖系统产生负面影响。

肠道微生物组也会影响循环睾酮的水平，许多细菌属，如不动杆菌、瘤胃球菌和巨单胞菌与睾酮水平相关，参与睾酮的合成、转化和降解。雄激素稳态破坏可能引起高雄激素血症，破坏性激素稳态，影响卵巢功能，损害卵母细胞质量，并引起慢性炎症，从而进一步破坏生育能力。肠道微生物群可能影响女性性激素水平的另一种机制是产生短链脂肪酸(SCFA)。短链脂肪酸是一组脂肪酸，是由肠道微生物群发酵膳食纤维产生的代谢产物，包括丁酸盐、丙酸盐和乙酸盐。短链脂肪酸经循环系统到达胎盘，通过三羧酸转运蛋白经胎盘转运至胎儿，影响胎儿神经系统、免疫系统、肠道和胰腺发育。

3. 口腔-肠道微生物组对人工辅助生殖的影响

3.1 卵母细胞质量

在双性生殖中，雌配子在受精卵发育后期主要承担能量和物质的积累，其发育更加具体和复杂，卵泡是哺乳动物雌配子发育的结构基础，卵母细胞的生长发育决定了胚胎的潜力。卵母细胞质量不足，导致受精率和着床率低。卵母细胞自然环境，卵泡液的改变会影响卵母细胞的发育和成熟。肠道菌群代谢物对卵泡液代谢物水平具有调节作用。肠道菌群紊乱可能引起胆汁酸代谢紊乱，葡萄球菌与次级胆汁酸(LCA-3S、UCA、ωMCA 等)之间存在显著的正相关关系，次级胆汁酸如石胆酸等微生物代谢物的减少导致维生素D 浓度下降，进而影响卵泡液中抗米勒管激素和褪黑激素的水平，导致卵母细胞质量下降。此外，在接受体外受精女性血清和卵细胞中发现色氨酸的肠道菌群代谢物间苯二酸(IPA)，其合成衍生物可作为鞘氨醇-1-磷酸受体的激动剂，对卵母细胞成熟具有重要作用。

3.2 胚胎质量与发育

哺乳动物中，成熟的卵母细胞与精子结合形成受精卵，受精卵形成后，胚胎进入卵裂阶段，发育至囊胚，称为植入前胚胎发育。胚胎质量的评估是植入过程成功与否和随后妊娠成功的关键因素之一。三甲胺-N-氧化物(TMAO)是肠道微生物群与肝脏共同代谢产物，在一项横断面研究中发现人卵泡液中TMAO 水平是卵母细胞受精以及胚胎质量的负向预测因子。

短链脂肪酸可能是肠道微生物群对胚胎发育影响的关键介质。动物实验表明，短链脂肪酸在胚胎植入中起着重要作用。Ye 等发现，补充丁酸钠可以增加孕酮水平，提高大鼠胚胎大小、着床率和存活率。体外实验中，丁酸盐通过增强组蛋白H3K9的乙酰化来改善子宫内膜上皮细胞的容受性，这显示出其对子宫容受性和胚胎着床具有调节作用。短链脂肪酸促进小鼠胎盘生长和血管形成，有利于胎儿发育，降低母体与胎儿妊娠期并发症风险。

短链脂肪酸影响胚胎正常发育，母体肠道微生物组可能是通过代谢物信号传导到大脑中发育的神经元促进胎儿丘脑皮质轴突生成，对胎儿健康产生短期或潜在的长期影响。围产期补充乙酸盐可以促进小鼠的胚胎胸腺CD4+ T 细胞和调节性T 细胞正常发育。

3.3 妊娠结局

与自然妊娠相比，ART 最常见的并发症多胎妊娠可以通过减少植入到子宫的胚胎数量(通常是单胚胎植入)来预防或将风险最小化。此外ART 还可能与各种风险增加有关，如围产期死亡、早产、低出生体重、剖宫产、前置胎盘、胎盘早剥和子痫前期等。妊娠、分娩和产后发生的孕产妇、胎儿和新生儿并发症均被归类为不良妊娠结局(APO)，目前研究并未具体到口腔-肠道微生物组对ART 妊娠结局的影响，但已有不少临床研究提示牙周炎和APO 之间存在正相关关系。

动物实验发现，将牙周炎患者龈下微生物群经妊娠小鼠尾静脉注射，发现细菌在小鼠胎盘中定植并扩散至胎膜，其中F.n 可以定植于胎盘组织，诱导不良妊娠结局。此外，肠道菌群失衡是多种原因流产的危险因素。多项临床研究通过16S RNA 测序分析，发现各种原因流产母体肠道菌群与顺产母体肠道菌群组成存在显著差异。

肠道微生物群失调与异常免疫反应有关，一些微生物相关代谢物咪唑丙酸和1，4-甲基咪唑乙酸与Th1/ Th17 细胞因子水平的变化相关。肠道微生物群失衡，其代谢物水平紊乱，导致母体免疫平衡失调，促进炎症发展，促炎介质导致绒毛膜中前列腺素水平升高，导致宫颈成熟、子宫收缩和胎膜早破，增加流产或早产的风险。

外源性丁酸钠可以通过调节肠道菌群，特别是厚壁菌门和拟杆菌门的丰度，并调节肠道菌群代谢物短链脂肪酸，显著增加了丁酸盐、戊酸盐水平，来缓解先兆子痫的妊娠不良结局，在机制上，它们显著促进胎盘床中巨噬细胞的自噬和极化，从而抑制炎症。

3.4 口腔-肠道微生物群的调节

口服益生菌对接受人工辅助生殖治疗的女性可能具有潜在益处，临床对照试验，口服乳杆菌可以增加接受ART 治疗女性的临床妊娠成功率及活产率。12 例膳食纤维与ART 联合治疗的病例中，妊娠成功组双歧杆菌的丰度增加更稳定，对膳食纤维治疗的反应更好，提示肠道菌群对膳食纤维治疗的反应可能会影响ART 临床妊娠成功率。

4. 结 语

作为母体微生物中数量和代谢活性最大的两个部位，口腔和肠道微生物群可以通过多种途径对人工辅助生殖产生影响。首先是细菌易位定植，例如肠道菌群损伤可能导致病原菌侵入母体生殖系统，阴道菌群失衡增加流产风险。其次是微生物变化导致的免疫失衡和炎症因子扩散，这可能通过肠-卵巢轴促进卵巢炎症，抑制孕激素生成。此外，肠道菌群代谢产物如短链脂肪酸可通过血液循环影响母体内分泌和新陈代谢，还可以通过肠道-胎盘轴参与胎儿发育调控。

因此，口腔-肠道微生物群可以通过细菌易位、免疫失衡和代谢效应等作用途径和机制影响人工辅助生殖治疗的多个关键过程，比如卵巢储备功能、配子生成、胚胎着床和妊娠结果。验证这些机制，寻找关键微生物或功能性产物作为靶点，制备适宜的生物制剂如益生菌进行有效干预，可能会成为提高人工受精成功率的新策略。这需要围绕人工辅助生殖患者和过程开展更多直接的微生物临床研究，以及利用动物模型深入探索微生物群落及其代谢产物的调控机制。未来利用口腔-肠道微生物的多靶点和多途径调控，结合菌群移植和益生菌等技术，将大大提高人工辅助生殖技术的安全性和成功率。

来源：杨沛岳，彭显，周学东.口腔-肠道微生物组与辅助生殖的研究进展[J].口腔医学，2025，45(01)：1-7.DOI：10.13591/j.cnki.kqyx.2025.01.001.

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