作者：郭水香，张格格，胡锦玥，王丽娜，大连医科大学口腔医学院

牙周病（periodontal disease）通常是指由生物膜或牙菌斑中的病原微生物引起的牙周组织炎症性疾病。按临床特征可分为牙龈病（gingival diseases）和牙周炎（periodontitis）；牙周炎较牙龈病严重，且伴有牙周附着丧失。Trindade等研究结果显示，2011—2020 年成人的牙周炎患病率接近62%，增加了慢性非传染性疾病的全球负担。依据病情严重程度，牙周病的治疗方法主要包括龈上洁治术和龈下刮治术、牙周手术治疗及药物治疗。

当器械难以根除龈下深牙周袋和复杂根分叉区域的感染，以及牙周急性感染无法手术治疗时，常需使用药物作为补充治疗。牙周病的药物治疗包括全身和局部药物治疗；全身用药主要是抗菌类药物、宿主免疫调节类药物和中药3类，局部药物治疗包括含漱类、涂布类、冲洗类、缓释及控释类等。其中，牙周袋内使用缓释药物能够减少药物剂量，使病变局部维持长时间较高药物浓度，在牙周病的治疗中具有广阔应用前景。

水凝胶（hydrogel）是一种三维网络结构凝胶，亲水但不溶于水，具有良好的生物相容性、可生物降解性、溶胀及机械性能可控等优点。水凝胶按原料可分为3类，即天然聚合物水凝胶、合成聚合物水凝胶和半合成聚合物水凝胶。甲基丙烯酰化明胶（gelatin methacryloyl，GelMA）水凝胶，是天然聚合物的化学改性，属于半合成聚合物水凝胶，其结合了天然聚合物和合成聚合物的优良特性，最早在2000年由Van Den Bulcke等提出；凝胶的机械性能和孔隙率等理化性质可通过调整紫外线强度和时间、改变光引发剂浓度及加入纳米材料等来控制。

GelMA水凝胶作为一种优异的药物载体，具有良好的可降解性、优良的生物相容性、固有的生物活性及可控的理化性质，在抑菌、抗炎和成骨等牙周病相关治疗中应用广泛。本文就GelMA水凝胶在牙周病治疗中的作用做一综述，为其后续临床应用提供参考。

1. 甲基丙烯酰化明胶水凝胶抑制牙周病致病菌

牙周炎是一种多因素疾病，其中牙菌斑生物膜（dental plaque biofilm）是最主要的致病因素；牙菌斑中的细菌及其产物是引发牙周炎的始动因子，直接或间接参与牙周炎发病的全过程。因此，抑制牙周致病菌是治疗牙周病的重要思路。

1. 1 抑制牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis，P. gingivalis）

P. gingivalis 作为目前公认的牙周致病菌，能够黏附于牙周袋上皮和其他细菌表面来抵抗宿主先天性免疫系统，并分泌大量独立因子，与牙周炎治疗后复发和病情进展相关。Liu 等将沸石咪唑骨架- 8（zeolitic imidazole framework-8，ZIF-8）封装于GelMA水凝胶中，成功制备出可注射的光聚合复合水凝胶（GelMA-ZH）；该水凝胶能够持续7 d缓慢释放Zn+，且与P. gingivalis 共培养后对P. gingivalis 的抑制作用显著，同时可显著降低大鼠模型中的P. gingivalis 含量，这充分表明GelMA-ZH对P. gingivalis 存在明显的抗菌活性。

You等将合成的米诺环素-壳聚糖纳米粒（minocycline- chitosan- nanoparticles，MCN）与GelMA水凝胶构建GelMA-MCN复合水凝胶，药物释放实验表明该水凝胶能够持续缓慢释放米诺环素，且其抗菌性能具有浓度依赖性，即当MCN含量超过0.2 mg/mL时，P. gingivalis 的生长完全被抑制。P. gingivalis 为革兰阴性厌氧菌，在低氧水平下可稳定生长，但在20%的氧气环境下无法存活。因此，使用产氧材料将牙周袋内氧气升高到一定水平将有效抑制P. gingivalis生长。

Zou等将可产氧气的过氧化钙（calcium peroxide，CPO）负载于GelMA上来制备CPO-GelMA水凝胶，其发现该水凝胶可下调P. gingivalis 的牙龈蛋白酶和fimA基因表达，且不会产生耐药性，不仅有效阻止了生物膜的形成，还根除了单种和多种细菌生物膜，为牙周病的治疗提供了策略。

1. 2 抑制其他牙周病致病菌

牙菌斑生物膜中的龈下牙菌斑主要以革兰阴性厌氧菌、兼性厌氧菌和活动菌为主。核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum，F. nucleatum）作为一种革兰阴性菌，不仅是慢性牙周炎中的重要牙周病原体，而且对P. gingivalis 具有保护作用。金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus，S. aureus）是一种革兰阳性菌，不仅会引起口腔感染，还会影响成骨过程，与牙周炎的发生发展密切相关。

Zhang等将补骨脂素（psoralen，Pso）负载于GelMA 水凝胶中制备的Pso-GelMA水凝胶能够有效抑制S. aureus 和F. nucleatum 增殖，减少口腔环境中细菌引起的感染；此外，Pso-GelMA水凝胶还可促进骨髓间充质干细胞（bone mesenchymal stem cells，BMSCs）分化和牙周膜干细胞成骨分化。粪肠球菌（Enterococcus faecalis，E. faecalis）作为一种兼性厌氧型革兰阳性菌，常存在于慢性牙周炎的龈下菌斑中，可促进牙周炎骨吸收，并诱导炎症趋化因子表达。

Ribeiro等将环丙沙星作为模型药物掺入聚合电纺丝纤维中，嵌入GelMA后得到可注射的复合水凝胶；其发现，该水凝胶可显著降低E. faecalis 活力，有效减少E. faecalis 生物膜形成。综上，通过加载不同药物，GelMA水凝胶不仅可抑制常见细菌，还能抑制P. gingivalis、E. faecalis及F. nucleatum 等牙菌斑生物膜致病菌的增殖和生长。

2. 甲基丙烯酰化明胶水凝胶抑制牙周病炎症进展

牙周病的大部分组织损害不直接由感染的微生物引起，而归因于宿主对感染的应答。宿主的免疫反应具有两面性，既能够保护宿主，又会造成牙周组织损伤。其中，中性粒细胞、巨噬细胞和T细胞在牙周病发生发展中起关键作用。

2. 1 促进巨噬细胞由M1型向M2型转化

巨噬细胞作为牙周组织防御机制不可或缺的组成部分，在牙周炎发生发展中起重要作用。巨噬细胞在不同刺激时可表现出M1和M2不同功能表型，其中M1型巨噬细胞能够激活炎症发展，M2型巨噬细胞主要在组织修复、再生和炎症消退过程中发挥作用。促炎的M1型巨噬细胞向抗炎的M2型巨噬细胞转化对牙周炎的治疗具有重要意义。

Deng等将间充质干细胞衍生的外泌体负载于GelMA水凝胶中，实现了外泌体7 d持续释放，且水凝胶的降解时间显著延长至28 d。Cui等用可注射GelMA水凝胶作为载体，负载具有抗炎作用的褪黑素工程化M2型巨噬细胞衍生的外泌体，并将其应用于大鼠牙周炎模型，发现该水凝胶能够减少炎症细胞浸润和促骨形成。

Yang等将猪牙囊来源的脱细胞基质间充质干细胞（decellularized extracellular matrix，dECM）添加到GelMA 中，形成GelMA-dECM复合水凝胶；在比格犬牙周缺损模型中，水凝胶周围炎症细胞中的M1型巨噬细胞减少，促炎因子IL-1β和TGF-β的表达降低，表明其可抑制M1巨噬细胞释放促炎因子，延缓牙周炎症进展，同时其还可促进混合牙周组织再生。

2. 2 抑制牙周病炎症介质释放

牙周病炎症的产生通常是由于巨噬细胞和淋巴细胞的协同作用；T淋巴细胞主要通过产生细胞因子来损害牙周组织，其中辅助性T细胞17（T helper cell 17，Th17）能够促进多种细胞释放炎性因子，调节性T细胞（regulatory T cells，Treg）能够防止自身免疫性疾病发生。Liu等研究表明，龈下递送前颗粒蛋白与GelMA组合的复合水凝胶能够抑制M1巨噬细胞和Th17的相关标志物表达，促进M2巨噬细胞和Treg的相关标志物表达；在实验犬牙周炎模型中，该水凝胶组根分叉缺损新骨的体积、质量和面积及新牙骨质的长度均显著增加。以上研究表明，GelMA水凝胶能够通过加载药物来调节牙周炎的宿主防御反应，为牙周病的治疗和预防提供了新思路。

3. 甲基丙烯酰化明胶水凝胶促进牙周组织再生

牙周炎会导致牙周骨组织缺损，且该损伤通常是不可逆的。因此，牙槽骨、牙龈上皮、牙龈结缔组织和牙周膜等牙周组织再生对牙周炎的骨缺损修复具有重大意义。GelMA水凝胶能够模拟天然细胞外基质微环境，提供富含多孔通道的结构，为细胞生长和分化提供营养，并通过提供可调的几何形状来修复不规则骨缺损；其主要通过包封药物或干细胞来促进成骨细胞增殖分化，以达到诱导新骨形成的目的。

3. 1 通过包封干细胞来促进成骨分化

GelMA水凝胶的三维网络状结构使其表现出优异的细胞黏附能力，可作为细胞生长支架。干细胞因良好的多向分化潜力，最常被包封于水凝胶中。BMSCs具有来源方便、易于分离和培养等优点，广泛应用于骨组织再生领域。Li等将BMSCs封装于GelMA水凝胶中，成功制备出可注射的水凝胶，其不仅在体外具有优异的生物相容性和促成骨增殖特性，而且在大鼠体内骨缺损模型中也可促进血管和骨组织新生。除BMSCs外，GelMA水凝胶还可加载其他干细胞。

牙周韧带干细胞（periodontal ligament stem cell，PDLSC）能够在体内促进牙槽骨、牙周韧带和牙骨质再生。Pan等将包封PDLSC的GelMA水凝胶用于大鼠牙槽骨缺损模型中，发现该水凝胶能够显著促进骨再生。此外，3D生物打印技术可精确控制支架的外部形状和内部结构，使细胞均匀分布于支架中。Zhu等将PDLSC与GelMA混合，通过3D打印形成水凝胶；其发现，10%GelMA能够维持较高的细胞活力，明显促进小鼠颅骨缺损区新骨形成。

3. 2 通过添加药物或纳米材料来促进成骨分化

GelMA水凝胶本身缺乏成骨活性，需与其他具有成骨活性的药物或材料结合来促进成骨分化。尽管增加GelMA 聚合度可提高水凝胶的机械性能，但3D打印水凝胶支架的压缩模量始终低于松质骨，故其可能仅适用于非承重骨修复；对于颌骨和牙槽骨等承重骨修复，需要更强机械性能的水凝胶。GelMA水凝胶的力学性能可通过改变凝胶浓度、紫外线照射时间、添加纳米材料或联合多种不同类型水凝胶来调节。Ma 等制备了GelMA和聚乙二醇二甲基丙烯酸酯复合水凝胶，并将PDLSC封装于此水凝胶中；其发现，与单独使用水凝胶相比，含有PDLSC的复合水凝胶具有更优良的理化性质，在成骨分化和新骨形成中效果较佳。

Mei等将生物活性玻璃纳米颗粒（bioactive glass nanoparticles，BG NPs）掺入3D打印的介孔生物活性玻璃-GelMA复合水凝胶中发现，纳米颗粒的加入能够增强牙周韧带细胞附着，明显促进牙周韧带细胞的成骨分化。Shi等将纳米硅酸盐（nanosilicate，SN）、纳米羟基磷灰石和BMSCs引入GelMA水凝胶中，发现SN的加入赋予了水凝胶良好的注射性、刚度和骨诱导性，并在大鼠颅骨缺损模型中验证了其良好的成骨能力。

Miao等制备了由GelMA、海藻酸钠和生物活性玻璃微球组成的水凝胶，发现该复合水凝胶能够促进3D培养的BMSCs成骨分化，并在比格犬牙周缺损模型中显著促进牙龈、牙周韧带和牙槽骨再生。此外，二甲双胍能够促进干细胞成骨分化。

Qu等将介孔二氧化硅纳米球加入载有二甲双胍的GelMA水凝胶中发现，该水凝胶与人乳牙来源的牙髓干细胞共培养可显著上调成骨相关基因表达，验证了其优异的成骨分化潜力。

综上，在骨组织再生领域，GelMA水凝胶可为细胞存活和行使功能提供良好环境，并通过搭载药物或纳米材料等促进骨缺损修复，在临床应用中展现出巨大潜力。

来源：郭水香,张格格,胡锦玥,等.甲基丙烯酰化明胶水凝胶治疗牙周病的研究进展[J].中国实用口腔科杂志,2025,18(01):99-103.DOI:10.19538/j.kq.2025.01.016.

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