作者：中国医师协会妇产科医师分会
上皮样滋养细胞肿瘤（epithelioid trophoblastic tumor，ETT）是一种罕见的
1 流行病学及发病机制
ETT起源于绒毛膜型中间型滋养细胞（ITT），1998年，Shih等［2］首次报道其临床病理特征，2014年世界卫生组织妇科肿瘤病理分类将ETT与胎盘部位滋养细胞肿瘤（placental site trophoblastic tumor，PSTT）合称中间型滋养细胞肿瘤（intermediate trophoblast tumors，ITTs）［3］。ETT主要发生于育龄期女性，发病率约为每10万次
ETT的发病机制尚不完全明确。妊娠滋养细胞分为细胞滋养细胞、合体滋养细胞和ITT3类，其中ITT可根据解剖部位分为绒毛型、种植型和绒毛膜型3种亚型，绒毛型位于绒毛结构中，负责母胎物质交换的支持功能；种植型位于胎盘种植部位，侵袭性较强，起到锚定胚胎的作用；绒毛膜型分布于胎盘绒毛膜，主要维持其结构和功能。它们能引发不同类型的滋养细胞疾病和肿瘤［8］，每种滋养细胞肿瘤各自具有不同的形态学和免疫组化特征。ETT被认为起源于绒毛膜型ITT。研究表明［9］，从胎盘部位结节（placental site nodule，PSN）到不典型胎盘部位结节（atypical placental site nodule，APSN）再到ETT，呈现出连续性病变特征，为其肿瘤起源提供了组织学依据。Oldt等［10］通过检测发现，ETT组织中存在父源性基因，验证了其妊娠来源假说。此外，PI3K-AKT-mTOR信号通路的显著激活及PTEN蛋白的缺失被认为与ETT的发病密切相关［11］。
2 临床特征
ETT发病特点复杂，临床表现多样且缺乏特异性，病灶主要原发于子宫，但部分病例可表现为孤立性宫外病灶或伴随转移。与其他GTN不同，ETT患者的血清人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）水平通常较低，这使得其诊断和鉴别充满挑战。
2.1 临床表现 ETT可继发于任何类型的妊娠，包括足月妊娠（43%）、葡萄胎（39%）、
2.2 发生部位 ETT的原发部位主要为子宫，包括子宫体（40%）和子宫颈（31%）［1, 13］，约25%~42%［5, 14-16］的患者在诊断时已存在转移性病灶，最常见部位为肺。少数病例可以仅表现为宫外转移灶，而未发现子宫原发病变，其中以孤立性肺部病灶为主，约占此类患者52%~80%［17］。这类病例［18］可能来源于滋养细胞迁移后的原发恶变，也可能是子宫原发病灶较小或被免疫系统清除而难以检测。孤立宫外ETT常易与原发性肺部肿瘤混淆［19］，利用短串联重复序列（short tandem repeat，STR）分型可精准区分ETT与体细胞来源肿瘤，确认是否为妊娠来源，为诊断和管理提供重要依据。
2.3 低水平β-hCG ETT患者治疗前血β-hCG水平通常较低，约14%~43%的患者β-hCG在正常范围内，70%的患者水平低于2500 U/L，中位数约665 U/L［5-6, 14-15］。
推荐意见：ETT临床表现缺乏特异性，最常见症状为不规则阴道流血。对于孤立性宫外病灶患者，需高度警惕并结合病史和分子诊断（如STR基因分型）明确妊娠来源，排除原发性体细胞癌（推荐级别：2A类）。
3 诊断
ETT治疗前的诊断极具挑战，误诊率高达23%~33%［20］，易被误诊为
3.1 病理诊断的“金标准” ETT的确诊依赖于病理学，需通过诊断性刮宫、
免疫组化［2, 22］显示细胞角蛋白（CK）、上皮膜抗原（EMA）、上皮钙黏蛋白（E-Cadherin）、p63、细胞周期蛋白E（Cyclin E）和人类白细胞抗原G（HLA-G）等标志物呈阳性表达，滋养细胞标志物［如人胎盘催乳素（hPL）、hCG］呈局灶性阳性表达。需注意ETT可能与绒癌或PSTT共存，导致免疫组化结果不典型［23］。
推荐意见：ETT确诊需依赖
3.2 血清β-hCG Frijstein等［14］研究表明，早期ETT患者的血清β-hCG浓度较低（均低于15 U/L），而78%的晚期患者中β-hCG浓度超过2500 U/L，提示β-hCG在早期和低肿瘤负荷ETT中的诊断和随访价值有限。尽管如此，结合病史和影像学检查，血清β-hCG监测对早期发现ETT仍具有一定价值［24］。特别是在以下情况应警惕ETT的可能并获取病理确诊：临床诊断为绒癌，但β-hCG水平较低且对化疗不敏感；影像学显示病灶体积与较低的β-hCG水平不符。
推荐意见：血清β-hCG监测在ETT的早期诊断和随访中价值有限，特别是在低肿瘤负荷患者中。对于β-hCG水平较低且化疗不敏感的“绒癌”患者，或影像学显示病灶体积与β-hCG水平不符的情况，应高度警惕ETT可能并积极获取组织病理（推荐级别：2B类）。
3.3 影像学检查 影像学在ETT辅助诊断中具有一定价值，但精确性有限。超声中，ETT可表现为子宫或子宫颈管肌壁内边界清晰的低回声肿块，常伴低回声光晕，研究显示［25-26］，这一特征存在于所有ETT病例（100%），但仅少量见于PSTT（4.8%）和侵袭性葡萄胎或绒癌（6.3%）。
PET-CT不作为常规的影像学检查方法，但是对于个别病例可用于排除假阳性病灶、评估疾病受累程度以及监测复发。
推荐意见：推荐超声作为Ⅰ期ETT辅助诊断首选，可鉴别其低回声、膨胀性生长特点。MRI和增强CT适用于评估病灶范围及转移情况，肺转移病灶＞2cm的患者建议行头颅MRI/CT分期。PET-CT仅用于个别病例的转移评估和复发监测（推荐级别：2B类）。
4 鉴别诊断
4.1 PSTT的鉴别 ETT呈结节状或膨胀性生长，具有典型的“地图样”坏死形态；PSTT则为肌壁间浸润性生长，肿瘤细胞围绕血管、替代血管肌壁。免疫组化ETT呈现hPL、
4.2 子宫颈
4.3 其他滋养细胞病变的鉴别 胎盘部位结节（PSN）：大体标本中有占位性病变形成，肿物边界不清，Ki67＞10%支持ETT，而Ki67＜10%提示PSN。
绒癌：绒癌由细胞滋养细胞、ITT及合体滋养细胞3种不同类型滋养细胞组成，p63、hPL局灶阳性，SALL4、hCG弥漫表达；ETT中hCG为局灶表达，且p63弥漫阳性。
推荐意见：ETT的鉴别诊断需结合组织学和免疫组化特征，推荐使用p63、hPL、Mel-CAM等标志物区分ETT与PSTT等其他滋养细胞疾病。对于位于子宫颈的ETT，需与子宫颈鳞癌鉴别，建议联合Mel-CAM、hCG、p16及分子诊断技术进行评估（推荐级别：2A类）。
5 临床分期
ETT临床分期仍沿用国际妇产科联盟（FIGO）2000年颁布的GTN临床分期系统。根据肿瘤的局部侵袭情况及转移范围分为4期。见表2。
对于ETT患者，由于其罕见性和独特的绒毛膜型中间滋养细胞来源，该分期在实际应用中需要结合患者的具体病理表现、转移部位及临床生物学特征进行更细致的评估。此外，ETT的转移形式在部分病例中可能表现为孤立性宫外病灶，进一步增加了分期和管理的复杂性。因此，FIGO分期虽然为ETT的疾病评估提供了框架，但其预后意义可能需要结合具体的临床情况进一步细化。
6 预后高危因素
尽管FIGO预后评分系统在GTN的评估中具有重要意义，但由于ETT的病理特征和生物学行为与绒癌存在显著差异，FIGO评分并不适用。由于病例报告数量少且缺乏长期随访数据，针对ETT预后的研究较少，多依赖于回顾性分析探索影响其临床结局的高危因素。
Frijstein等［14］回顾性分析54例患者发现，前次妊娠与发病的间隔≥48个月（HR=16.2，P=0.012）、FIGO分期晚（HR=8.7，P=0.023）是与总生存期（OS）显著相关的不良预后因素。Yang等［15］同样指出FIGO Ⅳ期（HR=16.6，P=0.001）是无进展生存期（DFS）缩短的独立风险因素。Liu等［27］通过一项多中心回顾分析31例ETT患者，指出转移灶数量≥3个（HR=9.59，P=0.005）是一项不良预后指标。北京协和医院［28］对9例ETT患者的评估表明，子宫内多发病灶、全层子宫肌层侵犯及子宫浆膜受累与不良临床结局相关。
患者年龄、肿瘤大小及血清β-hCG水平似乎与临床结局无关［6］，高有丝分裂指数和Ki67水平被认为与恶性行为相关，但作为预后因素指标仍存争议［28-29］。Hancock等［30］鉴于ETT与PSTT的生物学行为相似性，考虑PSTT中的已明确的高危因素如深肌层浸润、肿瘤坏死等也可能是ETT的不良预后指标。
推荐意见：ETT的不良预后指标包括治疗开始距末次妊娠终止间隔≥48个月、FIGO分期晚、转移灶数量≥3个、全层肌层侵犯及子宫浆膜受累等（推荐级别：2B类）。
7 治疗
7.1 手术治疗
7.1.1 Ⅰ期患者 全子宫切除术是Ⅰ期ETT的主要治疗方式，大多数患者可通过单纯手术实现完全缓解［6, 15, 31］。Gorun等［31］系统性回顾了文献报道的62例Ⅰ期患者，其中96.8%（60/62）的患者接受了手术治疗并达到完全缓解，进一步明确了手术在治疗中的关键作用。
手术切缘切净对疗效至关重要，原发于子宫颈的ETT患者建议进行广泛性全子宫切除术［21］。卵巢处理需根据年龄和家族史综合评估，ETT非激素依赖性疾病，卵巢转移罕见，术中探查外观正常的卵巢通常无须切除。ETT盆腔淋巴结转移率较低（5%~15%）［14, 32］，淋巴结切除不作为常规推荐。术前影像或术中探查发现淋巴结明显增大的患者，可行切除以明确分期。
推荐意见：Ⅰ期ETT推荐行全子宫+双侧输卵管切除术，正常卵巢无须常规切除，淋巴结切除不作为常规，仅对影像或术中探查发现淋巴结明显增大的患者推荐行切除或活检（推荐级别：2A类）。
7.1.2 Ⅱ~Ⅳ期患者 手术切除转移病灶是治疗的关键，必要时联合化疗可提高疗效。文献总结显示，手术干预（包括子宫切除、肺病灶切除及其他部位病灶切除）在控制病灶和改善预后方面作用显著［16, 33］。北京协和医院［33］回顾性分析2例Ⅱ期ETT患者中1例行直肠旁腹膜肿物切除，1例行阴道病灶切除，最终2例均获得完全缓解，随访期间无复发。北京协和医院研究发现［18］，与单纯化疗相比，手术联合化疗可显著降低孤立性肺部病灶患者的复发风险（HR=7.738，P=0.008）。因此，对于转移性患者，即使化疗后β-hCG转阴，也需尽可能切除残余病灶以实现血清学和影像学“双重缓解”，避免耐药病灶的残留。
推荐意见：Ⅱ期及以上ETT推荐以手术切除转移病灶为主，必要时联合化疗以提高疗效（推荐级别：2B类）。
7.2 化学治疗
7.2.1 Ⅰ期患者 文献报道［5-6］大多数Ⅰ期ETT患者仅行全子宫切除术即可治愈。Yang等［15］报道8例Ⅰ期患者中5例β-hCG水平异常的患者在术后接受化疗后均持续缓解。Moutte等［20］报道的4例术后血清β-hCG持续阳性Ⅰ期患者均伴有肌层侵袭、血管浸润或浆膜受累，在接受辅助化疗后取得良好预后。因此，术后血清β-hCG持续异常或伴预后高危因素的患者可能存在肉眼不可见病灶，辅助化疗可能有助于改善预后。文献报道［15, 31］常用一线方案包括EMA/CO（
推荐意见：建议对Ⅰ期术后β-hCG异常或伴高危因素患者进行辅助化疗以降低复发风险（推荐级别：2B类）。
7.2.2 Ⅱ~Ⅳ期患者 术后化疗对控制转移病灶和改善预后至关重要，特别是复发、转移或难治性病例［5-6］。Yang等［15］报道的18例患者接受1~13个周期的多药化疗方案（FAEV、EMA/CO、EMA/EP）联合手术治疗后，其中14例（77.8%）获得完全缓解。
7.2.2.1 化疗时机 局限性转移的患者建议手术切除病灶后尽早启动辅助化疗。广泛转移的患者先行化疗降低病灶负荷，为后续减瘤手术创造条件，术后根据β-hCG情况继续化疗及巩固治疗。
7.2.2.2 化疗疗程 参考高危GTN治疗方法，β-hCG转阴后继续化疗3~4个疗程。常用化疗方案同前。
推荐意见1：Ⅱ~Ⅳ期ETT推荐手术联合化疗，局限性转移优先手术后化疗，广泛转移者可考虑先行化疗（推荐级别：2A类）。
推荐意见2：化疗方案首选FAEV、EMA/EP或EMA/CO方案，β-hCG转阴后巩固3~4个疗程（推荐级别：2B类）。
7.2.3 混合型ETT 混合型ETT（mixed epithelioid trophoblastic tumor，Mixed ETT）是指由ETT和其他类型GTN（如绒癌或胎盘部位滋养细胞肿瘤）共同组成的极罕见肿瘤类型。这类肿瘤具有多种滋养细胞成分，其比例可有所不同。通常情况下，混合型ETT对化疗的敏感性与绒毛滋养细胞（包括合体滋养细胞和细胞滋养细胞）与ITT的比例有关［34］。文献报道的病理类型多为ETT与绒癌（choriocarcinoma，CC）两种成分混合，Kong等［24］报道的6例ETT/CC混合性GTN接受手术（子宫切除或肺病灶切除）联合化疗后均达到完全缓解。针对此类患者需尽早通过病理明确不同GTN成分及比例以了解其临床行为并指导治疗，混合绒癌的ETT患者β-hCG水平较高，建议化疗降低β-hCG后再行手术。既往文献报道［34］的3例ETT/PSTT混合型病例均局限于子宫，通过手术治疗预后良好，随访均无复发。
推荐意见：混合型ETT/CC患者推荐综合治疗，以多药化疗联合手术为主。对于β-hCG水平较高的病例，建议化疗降低β-hCG后再行手术（推荐级别：2B类）。
8 持续/复发难治性患者的治疗疗
对于持续化疗耐药且多次复发的晚期转移性ETT患者，治疗难度大，尤其在肿瘤负荷高或广泛转移（如脑、肝、肺多发转移）的情况下，传统治疗手段往往疗效欠佳。
8.1 手术与补救化疗 手术在病灶可切除的复发耐药患者中仍然是最重要的治疗手段，特别是对于局限性复发或孤立耐药病灶患者，完全切除病灶可有效降低肿瘤负荷，延长患者生存期［21］。对于术后仍有微小残余病灶患者，化疗仍可作为术后的重要辅助措施，对常规化疗方案耐药患者，可考虑尝试BEP（
8.2 免疫检查点抑制剂 研究发现ETT肿瘤中PD-L1普遍高表达，为免疫治疗提供了靶点［36］。在文献报道的5例难治性ETT患者中［37-41］，仅1例ETT/PSTT（Ⅲ期复发）混合型肿瘤患者死于疾病进展，其余4例ETT（1例Ⅰ期高危，3例Ⅳ期）患者通过免疫检查点抑制剂治疗后均获得缓解并长期存活，免疫治疗疗效显著。此外，治疗安全性同样可控，仅1例患者出现免疫治疗相关的
8.3 靶向治疗 北京协和医院研究［15, 36］发现ETT肿瘤细胞中存在PD-L1、B7-H3、VISTA等B7家族分子及CD105的高表达，为难治性病例提供了潜在靶点。WES（全外显子）高通量测序发现40%的ETT病例存在RTK-RAS通路基因改变，提示MEK抑制剂可能有效。RNA测序还揭示了ETT中LPCAT1-TERT融合蛋白的促增殖作用，进一步扩大了靶向治疗范围。因此，对难治性患者可考虑进行基因检测，筛查潜在靶向药物，同时鼓励参与相关临床试验，以探索更优治疗方案。
推荐意见：对于难治性晚期ETT患者，手术仍是可切除病灶患者的关键治疗手段，同时可采用多模式治疗方式控制病情。免疫检查点抑制剂（如
9 保留生育功能治疗
9.1 Ⅰ期患者的保留生育功能治疗 在Ⅰ期ETT患者中，文献共报道了10例接受保留生育功能手术治疗的患者，包括：开腹子宫病灶切除［27］（n=2），刮宫术［5］（n=1），宫腔镜下病灶切除术［27, 42］（n=4），腹腔镜子宫病灶切除术［5, 34］（n=3），10例中有2例成功生育，2例发生了早期流产，另有2例患者随诊期间出现了复发和疾病进展。由此可见，尽管保留生育功能的治疗可能在特定情况下有效，但其安全性和有效性尚未得到证实，并且考虑到ETT具有较强的侵袭行为和对化疗的不敏感性，目前不常规推荐保留生育功能的手术。若患者强烈要求保留生育功能，则需明确告知其风险并充分沟通，术后予以辅助化疗并密切随访。
推荐意见：由于支持证据少，且ETT具有侵袭性和化疗耐药性，对于Ⅰ期患者不常规推荐保留生育功能的手术（推荐级别：2B类）。
9.2 孤立性肺部病灶患者的保留生育功能治疗 Huang等［43］回顾性分析28例孤立性肺部ETT患者，其治疗效果与Ⅰ期子宫原发ETT接近。单纯肺部手术与肺部手术联合子宫切除术的完全缓解率和复发率无显著差异（95.2% vs. 100%，9.5% vs. 0）。Gu等［18］报道的40例孤立性肺部病灶患者（29例为ETT），通过肺部手术±化疗治疗均达完全缓解，3例患者治疗后成功足月分娩，表明完全切除肺部病灶是降低复发风险的关键。
通过盆腔检查、影像学、病理活检等明确肺部孤立性病灶诊断后，可进行STR基因分型以明确是否为妊娠来源，后续可根据患者的生育意愿、年龄、卵巢储备功能、肿瘤特性及治疗反应等因素制定个性化方案。对于希望保留生育功能的患者，在进行详尽的咨询与风险评估后，可选择单纯切除肺部孤立病灶而保留子宫，同时进行长期随访，密切监测β-hCG水平及影像学变化。
推荐意见：对于明确诊断的孤立性肺部病灶，希望保留生育功能患者可选择单纯切除肺部病灶，术后仍需长期随访监测β-hCG水平及影像学表现（推荐级别：2B类）。
10 预后及随访
ETT是一种相对惰性的恶性肿瘤。文献中报道［1, 6-7, 12, 14-16, 27, 31］的ETT患者初治完全缓解率约75.5%~82%，5年无进展生存率约65.3%~71%，复发率11.8%~30.6%，复发中位时间约8个月，总死亡率约10%~24.2%。
血清β-hCG水平监测：对于β-hCG水平升高的ETT患者，化疗结束后，患者需要每周监测血清β-hCG水平，连续3次β-hCG正常可诊断为完全缓解。在此之后，建议每个月监测1次，持续至第1年；随后每3~6个月监测1次，至第3年；每6个月1次，至第5年。
临床检查：因ETT的β-hCG敏感度低，查体及影像学评估往往更为重要，随访过程中应定期进行全面的临床检查，包括盆腔检查、超声检查以及其他影像学检查（如胸部X线或CT/MRI扫描）。
推荐意见：ETT患者治疗后应密切随访，除规律监测血清β-hCG外，还应重视查体和影像学检查，以尽早识别复发（推荐级别：2B类）。
11 结语
本共识旨在为临床医生提供ETT诊治的临床规范建议。ETT是一种罕见并具有独特病理学特征的滋养细胞肿瘤，其临床表现无特异性，易延误诊断且预后差异较大。应结合血清学、影像学检查及早作出初步诊断，并通过手术获得病理学确诊。手术是ETT的主要治疗方式，对于转移、复发或存在高危因素的患者，应进行个体化治疗，如手术结合多药联合化疗，免疫检查点抑制剂也可能成为有效的补救治疗手段。建议所有患者均应在具备专业病理学和临床经验的中心接受管理，以确保诊断准确率和治疗质量。其临床诊治路径参见图1。
参考文献略。
来源：中国医师协会妇产科医师分会妇科肿瘤学组，中国医师协会微无创医学专业委员会.上皮样滋养细胞肿瘤诊治中国专家共识（2025年版）［J］.中国实用妇科与产科杂志，2025,41(4)：445-451.
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