作者：杨晓雄，刘轩辰，张晋伟，
在GBM 微环境中，肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages，TAMs)的极化是一个连续动态的过程，目前主要研究的极化表型有M1(抗肿瘤)和M2(促肿瘤)，这两种表型的动态转化过程对GBM 的免疫逃逸及疾病进展起到决定性作用。本文综述了GBM微环境中影响TAMs 极化的主要因素，为寻找新的免疫治疗靶点，改善患者预后提供思路。
1. 胶质母细胞瘤微环境中的TAMs
GBM 微环境是一个复杂的生物系统，TAMs 在这个系统中扮演着免疫调控者的角色。一部分TAMs 来源于脑固有小胶质细胞，在受到激活后参与到肿瘤进展的过程中；另一部分则是响应GBM 释放的趋化因子，迁移至肿瘤部位并分化成熟的骨髓来源巨噬细胞。
随着GBM 的进展，骨髓来源巨噬细胞的比例显著增加，形成以TAMs 为主的肿瘤局部免疫细胞群落。在GBM 微环境中，除了TAMs 外，还包括多种具有特定功能的免疫细胞，如自然杀伤细胞、髓源性抑制细胞、细胞毒性T 淋巴细胞以及调节性T 细胞，这些细胞相互作用并共同调控疾病进程。
此外，局部缺氧的GBM 微环境不仅促进了免疫抑制细胞的招募，还削弱了效应免疫细胞的功能，间接促进了肿瘤的进展。在GBM 中，TAMs 占据了瘤体质量的30% ~ 50%，且TAMs 表型的动态转变对肿瘤的局部侵袭、免疫调节网络的形成以及化疗耐药性和免疫逃逸具有决定性作用。
临床研究揭示，GBM 患者肿瘤内部及瘤周区域存在高比例的促肿瘤(M2)TAMs 浸润，而在促肿瘤(M2)TAMs 中，转化生长因子β1(transforming growth factor beta 1，TGF-β1)和程序性死亡-配体1(programmed death-ligand 1，PD-L1)等免疫检查点分子显著上调，它们通过抑制自然杀伤细胞和细胞毒性T 淋巴细胞活性促进肿瘤免疫逃逸，导致宿主对GBM 的天然和适应性免疫应答受阻，与较差的预后相关。因此探究并调控巨噬细胞表型可塑性给制定GBM 治疗策略提供了新思路。
2. TME 中影响TAMs 极化的关键因素
巨噬细胞极化是一个动态过程，抗肿瘤(M1)与促肿瘤(M2)两种表型并没有绝对意义上的对立区分，两者并非相互排斥，而是共存状态，并且在特定条件下M1 与M2 之间还可以相互转化，这种转化目的是维持组织稳态与机体平衡。而在GBM 免疫抑制微环境中，M2 型巨噬细胞的比例上调，增强了肿瘤血管生成，还抑制了免疫系统的抗肿瘤活性，促进了肿瘤进展。
这种作用使GBM 微环境进一步影响TAMs 向M2 型极化，打破了原有的免疫平衡，形成了一个正反馈循环，更多的M2 型巨噬细胞诱导更强的免疫抑制环境，进而促进更多M2 型巨噬细胞的极化。这与GBM 患者的高复发率和低生存率有关。
2. 1 GBM 微环境中细胞因子与趋化因子网络调控TAMs 极化
在GBM 微环境中，免疫细胞和肿瘤细胞都能通过分泌细胞因子和趋化因子影响TAMs 的极化状态。GBM 分泌的细胞因子，如刺猬信号分子(sonic hedgehog，SHH) 通过激活Hedgehog 信号通路，促进TAMs 向M2 极化。GBM 细胞分泌的多肽，如钠氢交换蛋白1(sodium/ proton exchanger 1，NHE-1)、骨桥蛋白、黏蛋白和狭缝引导配体2 等也参与了TAMs 的促肿瘤(M2)极化过程，研究表明抑制NHE-1 的活性能增强巨噬细胞抗癌功能。
同时，GBM 干细胞释放巨噬细胞迁移抑制因子、趋化因子CCL2、信号转导蛋白1、骨膜蛋白等，都能引导TAMs 向M2 样表型转变，影响肿瘤进展和免疫微环境的形成。相反，增强趋化因子CXCL10 表达或利用趋化因子CXCL16-CXCL6 轴，可以促使TAMs 向具有抗肿瘤作用的M1 型极化。在GBM 微环境中，星形胶质细胞通过释放白细胞介素-6(interleukin，IL-6)激活信号转导与转录激活因子3(Signal Transducer and Activator of Transcription 3，STAT3)信号通路，促进TAMs 向M2 型表型转化。
此外，TAMs 分泌的IL-1β刺激GBM 细胞产生IL-6 和趋化因子CXCL8，并通过NF-κB通路与STAT3 通路协同作用，使更多TAMs 倾向于M2 表型极化，从而促进了GBM 的生长。此外，星形胶质细胞分泌的集落刺激因子-1(colony stimulating factor 1，CSF-1)对维持TAMs 中促肿瘤M2 表型起着关键作用。实验表明，使用
2. 2 外泌体在TME 中调控TAMs 极化
外泌体作为一种关键的细胞间通信媒介，在GBM 微环境中对TAMs 极化的调控至关重要。外泌体通过转运包含微小RNA(microRNA，miRNA)和长链非编码RNA(long non-coding RNA，lncRNA)在内的非编码RNA 分子，在GBM 的发展过程中起到了核心作用。例如，miR-451、miR-21 以及miR-1246 等特定miRNA通过靶向调节下游基因表达，显著地影响了TAMs 的功能状态和GBM 的恶性进程。其中，miR-21、miR-214-5p 通过上调IL-6 和TGF-β1 表达直接促进了M2 型巨噬细胞极化；而miR-1246 则通过下调端粒重复结合因子2 表达来阻止M2 型TAMs 分化。
同时，GBM 释放的
此外，H-GDEs 内IL-6 与miR-155-3p 形成的正反馈回路进一步增强了M2 型极化。miR-155通过负调控关键转录因子CCAAT/ 增强子结合蛋白β(CCAAT/ enhancer-binding protein β，C/ EBP-β)和细胞因子信号抑制子6 等抗炎蛋白促使巨噬细胞转化为抗肿瘤M1 表型。已有研究采用药物递送系统如病毒凝胶递送miR-155 抑制剂至TAMs 内部，可有效驱动TAMs 向抗肿瘤表型转化，从而揭示了精确调控miRNA 以改善免疫疗法效果的可能性。尽管已有多项研究探讨了外泌体及其miRNA 在GBM-TAMs 互作中的作用，但具体调控机制及成果转化仍面临挑战。未来研究需深入探索这些机制，为胶质母细胞瘤的个体化和靶向治疗提供理论基础与创新策略。
2. 3 代谢重编程对TAMs 极化转变的影响
在GBM 微环境中，巨噬细胞的极化状态转变受自体代谢影响。M1 和M2型巨噬细胞在分化后显示出不同的代谢特征:M1 型巨噬细胞主要依赖有氧糖酵解生成活性氧，而M2 型巨噬细胞则主要通过氧化磷酸化和脂肪酸氧化获取能量。GBM 微环境中，脂质代谢对TAMs 的极化状态起着关键作用。清道夫受体CD36 介导的脂质摄取过程触发了一系列信号通路，如STAT6 和PI3K-γ 通路的激活，这些通路促进了M2 型TAMs的形成。
此外，受体相互作用蛋白激酶3 ( receptor interacting protein kinase 3，RIPK3)对脂肪酸代谢的正向调控也影响TAMs 向M2 型转化。基于上述机制，针对M2 型TAMs 的脂肪酸氧化通路进行靶向干预，理论上可以阻止其向免疫抑制性的M2 极化，并诱导其向抗肿瘤的M1 表型转化。然而，脂肪酸氧化水平与TAMs 极化的关系并非简单的单向联系。
一方面，已有研究揭示脂肪酸氧化增强与M2 极化的关联；另一方面，研究也表明脂肪酸氧化减弱也可能导致M2 表型的形成，例如天冬氨酸蛋白水解酶-1(asparticpeptidase 1，Caspase-1)通过影响线粒体功能，抑制中链酰基辅酶a 脱氢酶(medium-chain Acyl-CoA dehydrogenase，MCAD)活性，进而导致TAMs 内脂肪酸氧化受限、脂滴积累，进而诱发促肿瘤表型。
针对脂肪酸氧化对TAMs 极化状态的影响，不同的研究人员持有不同的观点，需要进一步深入研究。不同研究对脂肪酸氧化影响TAMs 极化的见解不一，需进一步探究其机制，以期通过利用TAMs 的代谢重编程，重建有利的肿瘤免疫微环境并增强抗肿瘤免疫反应。
2.4 缺氧与低pH 值环境下调控TAMs 极化
在GBM 微环境中，缺氧和低pH 值作为关键因素，调控着TAMs 的极化状态和分布。正常氧合区域中，M1 型巨噬细胞占主导，并展示出强烈的抗癌活性。在低氧和低pH 值的GBM 微环境区域中，M2 型巨噬细胞则更容易被招募并累积，凸显了氧气供应不足和酸碱度失衡对巨噬细胞表型转换的重要性。
首先，低氧条件能够刺激转化生长因子α(transforming growth factor alpha，TGF-α)诱导骨膜蛋白表达增加，从而提高TAMs 向肿瘤部位迁移的能力。有研究发现，缺氧不仅通过整合素αvβ3 信号途径有效吸引M2 型TAMs 进入肿瘤微环境，而且还可直接推动巨噬细胞趋向M2 型转化。
同时低氧条件下GBM 细胞分泌的IL-33 能够招募并激活循环和常驻中的TAMs，从而形成促肿瘤环境。此外，缺氧诱导因子-1 信号通路经由精氨酸甲基转移酶( arginine methyltransferase，PRMTs)激活，促进了TAMs 向肿瘤集聚，加快了GBM 的发展进程，揭示了缺氧在招募TAMs 和驱动M2型极化机制。
另外，低pH 环境也与巨噬细胞极化密切相关，TAMs 线粒体中MCAD 活性的降低导致TAMs 分泌乳酸增多，造成TME 中pH 值的降低和抑制了其他免疫细胞的功能，进一步促进M1 型TAMs 向M2 型极化，创造有利于肿瘤生长的免疫抑制环境。这一现象对于理解胶质母细胞瘤内环境复杂性以及免疫逃逸机制具有重要意义。
3. 总 结
TAMs 极化在GBM 微环境中的作用已成为肿瘤免疫学研究的重点领域。在GBM 微环境中，巨噬细胞主要向促进肿瘤生长和免疫抑制的M2 型极化偏斜，这一过程受多种因素调控，包括细胞因子、趋化因子、外泌体、TAMs 代谢途径以及缺氧和酸性环境。现有研究揭示了TAMs 极化对GBM 进展的影响，如免疫抑制、肿瘤血管生成等，但在深入了解其调控机制、开发靶向治疗策略、发现临床相关生物标志物以及实现从基础研究到临床应用的转化等方面仍面临挑战。
研究需解析TAMs极化的分子机制、寻求有效逆转其M2 型向M1 型的手段，并寻找能在血液或脑脊液中反映TAMs 极化状态的标志物。最后，将实验室研究成果转化成临床可用的治疗方法也是一个难题，特别是如何突破血脑屏障，有效操纵巨噬细胞在GBM 微环境中的极化以改善治疗效果。当前研究已取得一定进展，但仍处在发展阶段，需要更多实验证据。未来，深入探究巨噬细胞极化的影响因素及调控方式有望为高级别胶质瘤的个体化诊疗提供创新思路和技术手段，从而改善GBM 患者的预后。
来源：杨晓雄，刘轩辰，张晋伟，等.胶质母细胞瘤微环境中巨噬细胞极化影响因素的研究进展[J].临床神经外科杂志，2025，22(02):219-221+225.
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