导读

系统性红斑狼疮(SLE)是一种慢性自身免疫性疾病，其发病机制复杂且部分尚未完全阐明，可导致广泛的临床表现和血清学异常。本文重点介绍了2024年SLE领域的重要研究进展，涵盖发病机制、生物标志物、新疗法和临床结局等方面。

一、发病机制

低密度中性粒细胞(LDNs)和血小板表达的Toll样受体7(TLR7)在SLE和狼疮肾炎中发挥重要作用，发现LDNs与血小板结合形成复合体，促进炎症和组织损伤，且与疾病活动相关。干扰素(IFN)在SLE发病机制中的关键作用已得到充分证实，IFN-α可诱导单核细胞的代谢和表观遗传重编程，激活炎症反应。此外，研究还发现氧化应激相关通路(XIST/FOS和XIST/MME轴)和IgA1自身抗体在SLE中的作用，为治疗提供了新靶点。

这些新机制的发现为SLE和LN治疗干预提供了新的潜在靶点。

二、生物标志物

目前，由于SLE疾病的异质性，尚无单一的替代生物标志物可用于诊断或预测疾病结局。近期的研究已经确定了几种有前景的生物标志物，用于预测SLE患者的感染风险、心血管风险和疾病进展风险。其中一些研究专门探索用于预测LN复发、组织学特征和治疗反应的生物标志物。

研究显示，LN的严重程度和治疗反应可以使用新的生物标志物进行预测，包括DC3树突状细胞、IgE抗dsDNA抗体、抗C1q和血清尿酸水平，这些生物标志物与疾病进展和复发风险相关。红细胞分布宽度(RDW)也可作为SLE疾病活动和累积损伤的替代指标。

炎症途径可能在SLE的心血管并发症中起关键作用。有研究显示，血管异常与循环细胞因子和趋化因子(包括IL-12B、CXCL9、MCP-4、CXCL6和CCL23)升高相关，表明炎症与加速的心血管疾病进展之间可能存在联系。

在免疫细胞标志物方面，Siglec-10+幼稚B细胞有望作为疾病进展的生物标志物和监测SLE免疫失调的工具，CD8+CD38+T细胞水平较高的个体可能更频繁发生反复感染，这为个体化治疗策略提供了潜力。

研究人员还探索了SLE与其他自身免疫性疾病之间的新兴联系，提出了五个关键基因(KLRB1、KLRF1、GZMK、IL7R和CD40LG)作为SLE与炎症性肠病(IBD)鉴别诊断的标志物；此外，研究人员提议将WNT16作为生物标志物，用于区分SLE与其他自身免疫性疾病；在神经精神性SLE(NPSLE)方面，研究人员确定抗KIF20B抗体是SLE相关颅神经病变（一种罕见但使人衰弱的NPSLE表现）的潜在生物标志物。

三、临床结局

SLE的复杂性和慢性特征凸显了确定长期结局预测因素的重要性。实现持续缓解(DORIS)或低疾病活动度(LLDAS)可显著降低SLE患者的器官损伤和病情发作风险，而疾病活动度和糖皮质激素的使用是器官损伤和死亡率的关键预测因素。较低的慢性损伤指数和抗dsDNA抗体的存在似乎与更高的持续缓解可能性相关。

在LN中，完全肾脏缓解可改善长期肾脏存活率，强调了积极控制疾病以防止进展为终末期肾病的必要性。在NPSLE中，男性、既往NPSLE发作以及既往存在的神经精神损伤可预测未来病情发作，免疫抑制治疗可改善临床结局。

疾病活动水平和器官损伤显著影响健康相关生命质量(HRQoL)。疲劳是影响生活质量的主要因素，可通过低强度跑步、有氧运动以及经颅直流电刺激联合有氧运动(tDCS-AE)等非药物策略进行有效管理。

四、合并症和器官损伤

随着新的生物和非生物疗法的引入，SLE的治疗格局正在迅速演变。优化合并症管理，特别是应对心血管和感染风险，对于预防长期器官损伤至关重要。但目前SLE患者的心血管风险因素控制仍不理想，尤其是在抗磷脂综合征(APS)患者和中等收入国家的患者中。持续的风险因素控制和长期缓解可能有助于减缓颈动脉斑块进展。

部分药物会影响合并症的风险，特别是心血管事件(CVEs)和感染。一项针对超过52000名SLE患者的病例对照研究发现，目前正在使用羟氯喹可显著降低CVE风险，包括心肌梗死(调整后的优势比为0.63，95%CI 0.57-0.69)，而过去使用则没有保护作用，这支持了持续治疗的必要性。相比之下，高剂量糖皮质激素会增加严重感染风险，尤其在体弱患者中尤为明显。因此，个性化治疗策略至关重要。

此外，血清学活跃但临床静止(SACQ)疾病的长期影响仍不清楚，其特征是抗双链DNA抗体阳性和/或低补体血症但无临床表现。一项研究确定了SACQ的三个亚组：(1)有主要器官受累且发病年龄较大的患者，与病情发作和器官损伤风险增加相关；(2)病情较轻且损伤风险较低的患者；(3)有肾脏受累且风险中等的患者。这些发现强调了对SACQ型SLE进行个体化随访和管理策略的必要性。

五、生殖健康和性别相关问题

SLE主要影响女性，这使得性别相关差异成为疾病表现和结局的关键因素，尤其是在妊娠期间。患有SLE的孕妇表现出持续的Th1主导的免疫反应，其特征为IFN-γ升高和Th2极化降低，可能导致早产和子痫前期等并发症，强调了有针对性的监测和干预的必要性。

SLE母亲所生婴儿的长期健康仍是一个持续研究的领域。Gernaat等人研究发现，与普通人群的婴儿相比，SLE母亲所生婴儿在出生后第一年的感染发生率更高。早产占出生后72小时内感染风险增加的86%，占第一年感染风险增加的27%，这突出了早产是新生儿易感性的关键因素。

针对性孕前咨询和孕期密切监测可能会提高SLE女性患者的治疗依从性，并带来良好的妊娠结局。这突出了多学科护理对于减轻疾病对母婴健康影响的重要性。

男性SLE患者表现出更严重的疾病特征和更高的死亡率，其中感染是主要的死亡原因。这强调了对男性SLE患者采取定制管理策略的必要性。

六、治疗：临床试验和药物研发

SLE的治疗格局正在不断发展，新型药物研发持续取得突破。一些新的治疗方法，如TLR7/8抑制剂E6742和RNase-IgG1融合蛋白RSLV132，旨在调节I型干扰素活性(SLE病理过程的关键驱动因素，尤其在皮肤和全身表现方面)。

新的靶向治疗显示出较大潜力：如LPA、靶向CXCR5的PF06835375，以及抑制BAFF/APRIL的Povetacicept。

除了开发新疗法，临床也致力于优化现有SLE治疗方法的使用。研究证实，霉酚酸酯(MMF)的研究强调了其在早期疾病控制中的获益以及停药相关的风险，特别是在既往有肾脏受累的患者中。

对现有SLE治疗的事后分析也提供了宝贵的见解。贝利尤单抗的事后分析突出了其在降低肾脏病情发作风险方面的作用，尤其是与抗疟药联合使用时；奥妥珠单抗在改善LN肾脏结局方面也显示出前景；Janus激酶(JAK)抑制剂显示出良好的前景，JAK抑制剂乌帕替尼和BTK抑制剂elsubrutinib，在降低疾病活动度和病情发作方面显示出疗效。

七、治疗：真实世界证据

真实世界证据表明，阿尼鲁单抗在SLE治疗中具有显著的有效性，能够实现快速的疾病控制，减少糖皮质激素的用量，并且展现出良好的安全性特征。与此同时，贝利尤单抗在真实世界环境中也显示出持续的治疗获益，有助于实现LLDAS和疾病缓解，同时降低对糖皮质激素的依赖。特别是在LN患者以及免疫抑制剂初治患者中，早期使用贝利尤单抗与更好的疾病控制和改善的长期结局密切相关。

在以治疗目标为导向(Treat-to-Target, T2T)的治疗策略中，六个月的评估期是一个关键的时间节点，用于评估治疗反应。因为在此时间窗口之后出现的迟发性反应较为罕见，而早期对免疫抑制剂进行调整可以显著提高缓解率。这种策略强调了在治疗初期对患者进行密切监测和及时调整治疗方案的重要性，以确保患者能够获得最佳的治疗效果并减少长期并发症的风险。

结语

在过去的一年里，许多关于SLE的重要研究发表，反映了临床对该复杂疾病的关注日益增长。本文涵盖了SLE领域进展的各个方面，并特别关注这些见解在临床实践中的潜在意义。尽管这些进展有助于更好地理解SLE，但进一步的研究对于加深临床认识和改善患者护理仍至关重要。

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)