作者：樊修良，白宇彤，杨岸超，
癫痫是常见的慢性神经系统疾病，约1/3 患者最终诊断为
近年来，神经调控技术的快速发展为难治性癫痫的治疗提供新的选择，如
反应性神经电刺激独特的反应性和适应性特点，在提高长期疗效和改善患者生活质量方面展现出巨大潜力，反应性指反应性神经电刺激对脑电活动的实时监测及对某种状态的快速响应能力；适应性指反应性神经电刺激在长期应用过程中可根据个体
1.反应性神经电刺激的组成
反应性神经电刺激是一种闭环神经调控技术，通过植入式电极实时监测脑电活动、识别癫痫异常放电模式并及时提供电刺激干预，阻止癫痫发作。该系统主要由三部分组成即记录脑电活动并提供电刺激的植入式电极；负责实时分析脑电信号并识别异常脑电活动的信号处理单元；通过算法控制电刺激时间、强度和模式的反馈刺激模块。
通过精确的电刺激对癫痫发作的前兆脑电活动做出快速响应，从而减少后续癫痫发作的发生；同时还对患者的个体化反应进行长期记录，从而调整刺激参数，优化疗效。反应性神经电刺激的组成分为植入组件和外部组件，植入组件包括刺激器、内置电池和电极，用于实时监测和电刺激；外部组件包括程控仪和传感器，用于记录数据和调整参数。开启刺激前通过观察期记录的病灶特征设定初始刺激参数，开启刺激后通过长期反馈不断优化刺激方案。
2.刺激参数选择与动态调整
1） 刺激参数的选择
反应性神经电刺激的疗效与刺激频率、强度、脉宽和持续时间等刺激参数相关，优化上述参数既可提高疗效，又可避免潜在不良反应。
（1）刺激频率：是最重要的参数之一。研究显示，高频刺激（HFS，通常> 100 Hz）可以有效减少难治性内侧颞叶癫痫（mTLE）患者的癫痫发作。亦有学者认为，低频刺激（LFS，通常< 10 Hz）可能对部分患者更有效，尤其是在复杂癫痫网络中通过抑制脑电活动的过度同步化缓解癫痫发作，使发作频率减少76%。动物模型显示，低频刺激既不干扰癫痫模型小鼠空间记忆的形成，还对长期记忆的回忆缺陷具有改善作用。
（2）刺激强度：应谨慎选择刺激强度。过高的刺激强度可能导致局部脑组织不适或损伤，过低的刺激强度则可能无法有效抑制癫痫异常脑电活动。刺激强度一般从较低值开始，根据患者临床反应逐步增加。因此，为确保治疗效果和患者耐受性，合理选择刺激强度是关键。
（3）脉宽：通常为60 ~ 200 μs，可决定刺激持续时间。脉宽过长可能导致能耗过大或不适感，脉宽过短则可能不足以有效干预癫痫异常脑电活动。研究显示，特定范围（5或20 Hz）内，适当的脉宽可以显著增强低频刺激对目标脑区的作用，优化癫痫发作的控制效果。
（4）刺激持续时间：直接影响疗效。目前尚无单次刺激持续时间和每日总刺激时间对疗效影响的研究，已有的数据表明，常见设备设置的100 ms脉冲串和3.40 min/d 总刺激时间与刺激负荷和癫痫发作控制相关。
2） 刺激参数的动态调整
对刺激参数进行动态调整是反应性神经电刺激的关键优势之一。刺激参数优化的灵活性使临床医师可以根据个体反应个性化调整治疗方案。刺激参数动态调整的实现依靠长期记录的脑电数据，并结合临床反馈持续改进刺激方案。
反应性神经电刺激通过实时记录脑电活动评估癫痫发作之可能，一旦检测到异常脑电活动或发作前兆，自动调整刺激参数，从而减少癫痫发作的发生；此外，患者脑电活动和临床表现可能随时间推移而改变，反应性神经电刺激根据长期数据反馈，自动调整刺激频率和强度以适应大脑动态变化，这种适应性的调整既保证疗效的持续性，又可提高患者生活质量。
然而，如何根据患者特定的、随时间变化的脑电活动个性化制定刺激方案以提高治疗应答率，尚待更多研究。尽管反应性神经电刺激在刺激参数优化方面展现出巨大潜力，但仍面临挑战，尤其对于多灶性癫痫患者，如何优化电极植入位置和刺激参数，探寻疗效与不良反应之间的平衡，依然是临床研究的重要方向。此外，个性化刺激方案的制定尚需更精细的分析和更优化的策略，并对个体特征（包括病灶、症状学、影像学及大脑皮质脑电数据）进行相应处理。
3.长期数据记录与分析
反应性神经电刺激的长期脑电数据记录为癫痫的动态监控和个性化治疗提供宝贵资源。脑电数据不仅可以实时监测癫痫异常脑电活动，还可揭示癫痫网络的长期变化及适应性重塑。
首先，植入式电极具备高时间分辨率和高精确度，可以实时记录大脑细微变化，其高时间分辨率使反应性神经电刺激能捕捉到癫痫发作的前兆脑电活动，从而实现癫痫发作的早期预警。
其次，长期治疗过程中可以持续记录脑电活动，使临床医师能追踪癫痫网络的动态变化，从而优化刺激方案。此外，由于不同癫痫患者的脑电活动模式不同，通过分析特定脑电活动模式，为个性化治疗提供有力支持。通过识别和提取异常脑电活动特征，反应性神经电刺激可以不断调整刺激参数和方案，提高疗效。长期记录的脑电数据中“running down”现象指痫样放电频率随时间推移而逐渐减少的过程，表明反应性神经电刺激通过长期神经调控促进癫痫网络的适应性重塑，从而减少癫痫异常脑电活动的发生。
具体机制包括两方面：一方面，反应性神经电刺激通过反复刺激，促进致痫灶区域的神经网络功能重塑，减少异常同步化放电的发生；持续的神经调控可以导致致痫灶区域的癫痫网络发生适应性改变，降低癫痫异常脑电活动频率和强度。另一方面，随着治疗时间的延长，癫痫网络的自我调节能力逐步增强，使癫痫发作频率减少；持续的神经调控不仅可以直接抑制癫痫异常脑电活动，还可以帮助大脑逐渐恢复对异常脑电活动的控制能力，实现更持久的治疗效果。
上述机制表明，“running down”现象不仅反映反应性神经电刺激的持续疗效，还揭示癫痫网络在长期神经调控下的适应性重塑过程，提示癫痫发作频率随时间的推移逐渐减少，最终达到稳定状态。此外，通过对长期脑电数据的深入分析，可获得棘波和频谱等关键特征，用于癫痫发作的预测和治疗效果的评估。
棘波是癫痫发作的常见电生理学标志物，其出现通常与即将发生的癫痫发作相关；频谱成分尤其是γ波和低频波段活动为预测癫痫发作提供重要信息。基于上述脑电数据特征，机器学习算法有助于构建更加精确的癫痫发作预测模型，为反应性神经电刺激提供自动调整刺激参数的依据。
4.与机器学习算法的融合
随着机器学习算法的迅猛发展，反应性神经电刺激功能不断升级，可实时分析大量脑电数据，并根据分析结果动态优化刺激参数。基于强化学习和深度学习等算法，反应性神经电刺激不仅可以自动调整刺激参数，而且可以根据患者生理变化和脑电活动模式预测癫痫发作，并在发作前进行预调节。强化学习算法通过对既往脑电数据的学习和反馈，不断优化刺激策略，从而提高癫痫发作控制率和持续性。
基于实时脑电数据反馈，反应性神经电刺激可以灵活调整刺激参数，提高疗效的精准性和持久性。Lee等通过强化学习算法展示出反应性神经电刺激经多次刺激后可逐步优化疗效，减少癫痫发作频率和程度，证实机器学习在个性化癫痫治疗中的潜力。深度神经网络（DNN）可以处理复杂脑电信号，提取高阶特征，识别癫痫发作潜在模式，调整刺激方案，以最佳方式精准干预癫痫发作。
Constantino等利用卷积神经网络（CNN）对反应性神经电刺激记录的皮质脑电图（ECoG）数据进行训练，成功将癫痫发作的识别精度提高至临床专家水平，展示出深度学习算法在自动检测癫痫发作中的巨大潜力。机器学习算法为反应性神经电刺激带来个性化治疗的新机遇，通过长期学习脑电活动模式，根据患者特定反应动态调整刺激参数，实现个性化治疗。
Sun 等提出，通过机器学习算法分析发作间期脑电数据，预测癫痫发作频率，并据此调整刺激方案，表明反应性神经电刺激可在癫痫发作的潜在前兆阶段进行干预，从而进一步提高疗效。个性化治疗的关键在于明确患者的癫痫类型、致痫灶部位和癫痫网络，并据此制定最适宜刺激方案。
机器学习使反应性神经电刺激具有高度的自适应能力，实时根据患者脑电信号变化进行调整，确保治疗过程更加精确，最大化减少癫痫发作频率；此外，机器学习在疗效的动态评估中也发挥重要作用，通过分析长期脑电数据中功能连接变化及其他电生理学特征，实时评估疗效，并为后续刺激方案的调整提供科学依据。他们通过比较不同机器学习算法在反应性神经电刺激记录的皮质脑电数据中的表现，发现发作间期高γ 波是预测癫痫异常脑电活动频发的电生理学标志物，从而为刺激策略优化提供关键数据。数据驱动的评估方法可以快速发现治疗中的不足，并及时优化，确保疗效持续改进，不仅提高治疗的精准度，还促进刺激方案的个性化调整和长期优化。
5.临床应用进展
1） 长期疗效评估
反应性神经电刺激的临床疗效已经多项随访研究证实，特别是难治性癫痫的治疗。一项随机对照试验结果显示，经反应性神经电刺激治疗后，难治性癫痫患者发作频率减少75%（至第6 年），约17.83%（41/230）患者实现至少1 年无发作，证实反应性神经电刺激在控制癫痫发作方面的长期有效性；治疗后1 年癫痫患者生活质量问卷-89（QOLIE-89）评分显著增加（平均13.26 分，P < 0.001），并在第5 年仍维持在较高水平（平均增加12.15 分，P < 0.01），表明反应性神经电刺激还可显著提高患者生活质量，主要体现在注意力、记忆力、情绪调节、健康观念及社会功能等方面。
与传统药物治疗和手术治疗相比，反应性神经电刺激提供了一种非侵入性、动态调节的治疗方案，不影响患者认知功能，使其成为一种理想的治疗选择，特别适用于不宜手术治疗的难治性癫痫患者。临床实践中反应性神经电刺激的疗效评估不仅限于减少癫痫发作频率，还包括患者整体健康状态、认知和情绪改善等，因此认为，反应性神经电刺激为临床提供了一种可全面、量化评估疗效的工具。
2） 不同致痫灶和癫痫类型的适应性
反应性神经电刺激对多种癫痫类型和致痫灶均具有适应性，尤其对于多灶性癫痫或手术切除难度大的深部致痫灶和双侧颞叶癫痫。尽管传统手术对某些类型癫痫具有较高的治愈率，但反应性神经电刺激通过个性化电极植入和刺激模式在多灶性癫痫中展现出良好疗效，使多灶性癫痫患者的癫痫发作频率减少58% ~ 70%，约13.93%（17/122）患者实现至少1 年无发作，且未出现言语、运动或认知损害。
对于手术无法全切除的致痫灶，反应性神经电刺激提供一种更灵活、有效的治疗选择，更具优势。针对内侧颞叶癫痫的研究显示，脑深部电极和大脑皮质条状电极的精准植入可使癫痫发作频率减少70%，并改善患者认知功能和生活质量。此外，反应性神经电刺激在颞叶新皮质癫痫的治疗中也表现出显著疗效。
Elder 等报告3 例右侧额叶新皮质癫痫患者，植入丘脑前核深部电极后，癫痫发作频率分别减少50%、53% 和56%，且未出现认知功能障碍或情绪障碍。Burdette 等发现，植入丘脑中央中核深部电极后，7 例左侧顶叶新皮质癫痫患者发作频率减少> 73%，其中3 例发作频率减少>90%。尽管反应性神经电刺激主要用于局灶性癫痫，但近年已有研究探究其在特发性全面性癫痫（IGE）中的应用。
Kokkinos等对眼睑肌阵挛伴失神发作的难治性癫痫患者的丘脑中央中核和腹外侧核行反应性神经电刺激，癫痫发作频率自60 次/d减至10次/d以下。随后他们又在4例特发性全面性癫痫患者中，通过反应性神经电刺激成功减轻癫痫发作频率和程度，进一步验证反应性神经电刺激在特发性全面性癫痫中的应用潜力。
针对儿童难治性癫痫患者，Panov 等采用反应性神经电刺激治疗22 例难治性癫痫患儿，至少随访1 年，15 例癫痫发作频率减少> 50%，11 例减少> 75%，进一步验证反应性神经电刺激在儿童难治性癫痫中的应用潜力。反应性神经电刺激可用于多种类型癫痫的特性，使其成为治疗各种类型难治性癫痫的有效方法。随着研究的深入，反应性神经电刺激有望在更多类型癫痫患者中发挥作用，提供更精准、更个性化的治疗方案，特别是对于传统治疗方法无法有效控制发作的癫痫类型。
6.与迷走神经刺激术的比较
迷走神经刺激术自20 世纪90 年代经美国食品与药品管理局（FDA）批准用于治疗难治性癫痫以来，目前已广泛应用于临床并取得一定疗效，积累了丰富的临床数据和经验。与之相比，反应性神经电刺激作为一种新型神经调控技术，仍具有强大竞争力。
迷走神经刺激术是一种开环神经调控技术，适用于广泛性癫痫和无法手术切除的局灶性癫痫；反应性神经电刺激采用闭环反馈机制，通过实时监测脑电活动并自动调整刺激参数，使治疗更精准和个性化，特别适用于1或2 个病灶的局灶性癫痫，可以根据即时脑电反馈进行调节，在精准控制癫痫发作方面具有独特优势。
研究显示，迷走神经刺激术的50% 应答率为22% ~ 74%，反应性神经电刺激治疗后9年癫痫发作减少率仍达75%。安全性方面，迷走神经刺激术适应证更广泛，相对简单，风险较低，恢复时间较短，但因其开环系统的局限性，无法针对难治性癫痫患者及时调整刺激参数；反应性神经电刺激亦存在不足之处，操作较复杂，需在大脑中植入电极，手术风险较高如感染、出血、脑组织损伤等，术后需长期随访和设备调整，对患者的依从性要求较高。
7.挑战与展望
尽管反应性神经电刺激在癫痫治疗中展现出巨大潜力并取得显著成果，但在临床广泛应用和提高疗效过程中仍面临技术优化和患者管理两大挑战。技术优化方面，个性化刺激参数的优化是首要难题。尽管反应性神经电刺激可以根据难治性癫痫患者的皮质脑电数据实时调整刺激参数，但因癫痫类型和个体差异，如何在不同难治性癫痫患者中制定最优刺激方案仍待进一步研究。目前，反应性神经电刺激的刺激参数调整主要依靠临床医师经验，虽有基于强化学习和深度学习算法的优化尝试，但疗效仍存在显著差异。
Lee 等通过引入深度学习模型，提高反应性神经电刺激预测癫痫发作的准确性，从而优化刺激方案并实现更智能化治疗。其次，长期数据存储与处理是另一项技术瓶颈。由于需持续记录大量脑电数据，设备如何在长期随访中实现高效存储、实时处理并确保数据完整性，是未来技术发展的重点。现有设备的存储能力和计算资源限制了实时分析的深度，未来需更高效的存储解决方案和计算架构的支持。
再次，在多灶性癫痫的治疗中，尽管反应性神经电刺激展现出良好适应性，但多个致痫灶定位和刺激靶点选择仍是技术难题。如何在复杂癫痫网络中精准定位多个致痫灶，并根据长期脑电数据反馈制定个性化刺激方案，尚待进一步技术创新。目前，神经影像学与脑电数据结合的多靶点刺激虽部分缓解这一难题，但显著提高靶向治疗精度和疗效仍有待深入探究。患者管理方面，治疗依从性和设备长期维护是临床推广面临的主要挑战之一。
电池更换、设备维护及相关技术支持可能降低患者依从性，从而影响疗效，特别是对于治疗过程较长或需反复干预的患者，如何简化设备操作、延长电池寿命并减少维护频率，是需优先解决的问题。此外，微型化和便捷性也是影响反应性神经电刺激广泛应用的重要因素。
设备将逐步向智能化方向发展，通过无线充电、
此外，整合fMRI、基因组学和行为学数据的多模态分析，将进一步加深对癫痫网络的理解，为制定最优化刺激方案提供支持。除外癫痫，反应性神经电刺激还可扩展至
来源：樊修良,白宇彤,杨岸超,等.难治性癫痫反应性神经电刺激治疗进展[J].中国现代神经疾病杂志,2025,25(01):11-16.
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