作者：于博，徐松柏，吉林大学第一医院神经外科

胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）是中枢神经系统最常见且最具侵袭性的原发性恶性肿瘤。从第一次诊断到死亡的中位生存期约15 个月，5 年生存率不到10%。GBM治疗长期受限于血脑屏障低穿透性和免疫抑制性肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）。胶质瘤相关巨噬细胞（glioma-associated macrophage，GAM）作为TME 主要组分，其M2 表型（M2-GAM）通过破坏抗原呈递、分泌抗炎细胞因子等促进免疫逃逸和化疗耐药，成为治疗失败的关键因素。

近年来，肽-药物偶联物（peptide-drug conjugate，PDC）凭借其模块化设计和微环境响应特性，成为突破血脑屏障并调控TME 的热门工具。LI 等近期报道一种新型PDC 系统（MAPDC），通过靶向LRP1 受体和双重响应性药物释放，成功实现GAM的M2→M1 表型重编程，并显著增强化疗-免疫协同疗效。这一研究不仅揭示PDC在脑靶向递送中的潜力，也为克服GBM耐药提供新范式。

MAPDC设计核心在于其多模态响应机制。Angiopep-2 肽段靶向血脑屏障内皮细胞LRP1 受体，促进PDC脑内转运，提高脑肿瘤部位的药物浓度。进入TME后，高表达的MMP-2 切割连接肽（GPLGLAG），导致Angiopep-2 脱落，阻断LRP1 介导的“脑-血外排”，显著延长药物滞留时间。随后，肿瘤细胞内高浓度谷胱甘肽（glutathione，GSH）触发释放喜树碱（camptothecin，CPT）和TLR7/8 激动（R848）。

CPT 可对GBM细胞发挥化疗杀伤作用并通过诱导免疫原性细胞死亡效应启动抗GBM免疫，而R848 能够将M2-GAM复极为M1-GAM，从而增强先天性和适应性免疫反应并降低化疗耐药性。与现有策略相比，PDC 展现出独特优势。传统方法如CSF-1R抑制剂（如PLX3397）虽可减少M2-GAM浸润，但易引发代偿性调节性T细胞增多，且单药疗效有限。

纳米载体递送siRNA（如STAT3 siRNA）虽能抑制M2 极化，但其血脑屏障穿透效率不足（脑内浓度仅为血清5%）。而PDC 通过自组装特性实现90%以上的载药效率，无需额外载体材料，显著降低免疫原性风险。此外，相较于聚焦超声联合微泡技术（临床应用中药效仅覆盖30%患者）和外泌体递送系统（载药效率<10%），PDC 模块化设计允许灵活替换靶向肽或药物。例如，将Angiopep-2 替换为EGFR靶向肽（如GE11）可特异性靶向EGFRvⅢ突变型GBM，而引入缺氧响应性连接子可适应肿瘤内部异质性，进一步优化疗效。

尽管PDC 前景广阔，其临床转化仍面临多重挑战。首先，PDC二硫键易受血清中硫氧还蛋白还原酶降解，需通过聚乙二醇修饰或环化设计增强稳定性。其次，R848 可能引发全身性细胞因子释放综合征，需在非人灵长类模型中系统评估其长期安全性。此外，如何通过液体活检动态监测循环肿瘤DNA中ATRX突变和H4K16ac 水平，以指导个体化给药方案，仍是未来研究重点。空间转录组学技术的应用有望解析治疗后肿瘤内免疫细胞的空间分布变化，识别耐药亚克隆的特征标记，从而优化联合治疗策略。

未来研究方向应聚焦于多学科交叉创新。例如，开发活性氧或pH敏感连接子以适应TME动态变化，或整合代谢调控剂（如NAD+合成酶抑制剂FK866）以增强SIRT2 抑制剂疗效。总之，PDC 通过精准靶向和微环境响应性释放，为GBM治疗提供突破性策略。进一步探索其与多模态疗法的协同作用，将为改善患者预后开辟新路径。

来源：于博,徐松柏.肽-药物偶联物重编程胶质母细胞瘤相关巨噬细胞：化疗-免疫治疗增敏的新策略[J].中国微侵袭神经外科杂志,2025,29(02):124.

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