四月羊城入画中，繁花似锦映苍穹。2025年4月12日，胃癌精准治疗“医学研究者聚慧”在广州隆重召开，本场研究者会议以"学术卓越与智慧分享"为主题，汇聚十余位胃癌领域权威专家，聚焦靶向CLDN18.2的临床应用与未来研究方向展开了深入的学术交流，旨在为临床实践提供更多见解和新思路，推动我国胃癌诊疗向精准化、个体化的方向发展。值此契机，医脉通特邀河南省肿瘤医院别良玉教授、四川大学华西医院马骥教授、武汉大学中南医院王文博教授、西安交通大学第一附属医院吴胤瑛教授、郑州大学第一附属医院宗红教授分享胃癌靶向治疗策略和临床管理的宝贵经验，与读者共享。
Q：在您参与的CLDN18.2临床研究经验中，长生存获益患者（PFS/OS>mPFS/mOS）通常具备哪些特征？此外，这些优秀案例可以给日常的患者管理带来何种启示？
别良玉教授：
从临床实践角度看，精准检测是筛选能获取长生存优势人群的前提。临床应使用相对统一的检测试剂，进行标准化的检测流程，采取一致的判读标准。临床研究中发现，经佐妥昔单抗治疗的长生存人群通常为CLDN18.2高表达患者，此外，体能状态和营养状况更好、肿瘤负荷更低的患者通常不良反应症状更轻，调整剂量的情况比较少，患者依从性更高，往往预后更好。
吴胤瑛教授：
长生存患者通常是CLDN18.2表达高、年轻、体能状态良好、慢性疾病和合并症更少的患者。长生存也得益于多学科团队（MDT）对患者的营养支持、心理疏导以及对不良反应的动态监测与对症处理。例如，胃癌疾病本身会导致胃肠道不良反应，包括恶心、反酸、呕吐。针对这类不良反应，临床可在用药的第一个周期采取三联/四联止吐方案，以争取患者后续能够耐受足量足疗程治疗。
Q：目前正在进行中的一项随机II期临床研究GENTLE-Z推荐的预防性止吐方案如表1所示；佐妥昔单抗恶心呕吐的全球共识如图1所示；结合中国国情，哪些措施更具有实践性，请您谈谈如何优化患者的不良反应管理，以提升治疗的安全性和患者的生活质量？
吴胤瑛教授：
SPOTLIGHT和GLOW研究提示，佐妥昔单抗用于晚期胃癌患者整体耐受性良好，无新的安全性事件出现。佐妥昔单抗治疗最常见的不良反应是恶心呕吐，通常发生在首次给药期间，第二次给药时发生率明显下降，提示早期管理不良反应对于长期用药具有重要意义。另外，佐妥昔单抗相关的胃肠道毒性具有部分剂量依赖性，但这方面的医学证据不足，如果出现严重不良反应，基于现有证据，可以酌情进行个体化的调整，考虑暂停输注、调整输液速率等。未来需进一步加强医护患协作，确保治疗持续性。
Q：与III期研究相比，真实世界胃癌患者面临的情况也不尽相同（如共病状态、合并用药及治疗依从性差异），基于现有研究数据，未来针对CLDN18.2靶点的探索方向有哪些?
马骥教授：
联合治疗是未来的重要探索方向。既往KEYNOTE-811研究已证实在免疫治疗的基础上联合曲妥珠单抗与化疗在程序性死亡配体1（PD-L1）阳性/HER2阳性患者晚期胃癌患者中有良好疗效，但针对PD-L1阳性/CLDN18.2阳性患者，用药的“排兵布阵”尚不明确，佐妥昔单抗联合CPI或能协同起效。另一方面，针对靶向CLDN18.2的新型药物[如抗体偶联药物（ADC）和CAR-T疗法]的研发也非常重要，对适应症的拓展也令人期待。
吴胤瑛教授：
胃癌靶点的共突变、共表达的情况多，因此针对不同靶点或生物标志物的药物联合使用或可改变治疗格局。其中，佐妥昔单抗联合免疫治疗的疗效，以及该方案的优势人群是探索热点，或可突破现有疗效瓶颈。例如，当前NCCN指南以及SPOTLIGHT和GLOW研究将≥75%的肿瘤细胞CLDN18.2膜染色强度为中至强（2+/3+）定义为CLDN18.2阳性，但50%-75%的肿瘤细胞CLDN18.2膜染色强度为中至强的患者可能从联合方案中获益。
Q：结合各大指南重要的治疗分层因素，临床实践将面临多种治疗选择，您会如何排兵布阵?主要考量的因素有哪些?
别良玉教授：
早期胃癌患者以局部治疗为主，手术治疗为首选。局部进展期的胃癌患者，建议先行MDT讨论，根据MDT讨论的结果，部分患者可进行新辅助治疗以实现肿瘤降期，提升手术切除的根治率。晚期不可切除胃癌患者，以全身抗肿瘤治疗为主。HER2阳性者推荐抗HER2治疗联合化疗或免疫治疗，阴性者则需检测CLDN18.2、微卫星等靶点以寻找靶向药物，CLDN18.2高表达患者推荐佐妥昔单抗联合化疗以改善生存。二线治疗中，HER2阳性进展期的患者可尝试入组临床试验。三线治疗中，HER2阳性患者可考虑ADC药物治疗。临床实践中，需结合患者具体情况灵活调整治疗方案，如晚期患者一线治疗疗效显著时，亦可尝试手术治疗以减轻肿瘤负荷，实现长期生存。
宗红教授：
一线治疗需重点评估HER2、CLDN18.2及错配修复蛋白（MMR）状态：HER2阳性患者中，PD-L1综合阳性评分（CPS）≥1的患者，优先推荐化疗+曲妥珠单抗+帕博利珠单抗三药方案，CPS<1的患者则选择化疗联合曲妥珠单抗。对于错配修复功能完整（pMMR）/HER2阴性且CLDN18.2阳性患者，基于SPOTLIGHT及GLOW研究证据，指南Ⅰ类推荐佐妥昔单抗联合化疗方案。二线治疗中，PD-1抑制剂为错配修复功能缺陷（dMMR）/微卫星高度不稳定（MSI-H）患者的标准选择。三线治疗优先考虑ADC。晚期胃癌的治疗需以分子分型为导向，基于患者的状态为基础，MDT作为支撑动态的评估疗效，并灵活的调整治疗策略。
王文博教授：
晚期胃癌治疗需基于分子标志物进行分层管理，HER2阳性患者一般推荐抗HER2治疗联合化疗，PD-L1 CPS≥5的患者可进一步联合免疫治疗，CPS<1的患者仍以抗HER2联合化疗为主；HER2阴性且CPS≥5的患者，采用免疫联合化疗，CPS评分较低的患者，以单纯化疗为主。二线治疗以化疗药物单药治疗为主，目前有研究显示，抗血管生成药物联合化疗方案也有获益。三线及以上治疗需综合评估患者ECOG评分及分子特征，可选用ADC药物。在治疗过程中，需通过MDT模式动态优化治疗策略，平衡疗效与安全性，实现个体化精准治疗。
Q：基于CLDN18.2在某些特定胃癌患者群体（如：腹膜转移、弥漫型胃癌）高表达，化疗/免疫对这类人群效果不佳，您认为CLDN18.2治疗该类患者前景如何？
宗红教授：
CLDN18.2作为胃癌治疗领域的新兴靶点，在腹膜转移、弥漫型胃癌等特定患者群体中展现出显著的治疗潜力。一项回顾性研究显示，CLDN18.2表达≥40%的患者占比44%，≥75%患者占20%，提示CLDN18.2靶向药物可能是腹膜转移胃癌患者的有效治疗选择，现有临床证据显示，CLDN18.2靶向药物联合化疗可延长这部分患者的PFS和OS。此外，CAR-T细胞疗法在晚期胃癌中展现出50%以上的客观缓解率，且安全性可控。在联合治疗方面，CLDN18.2靶向药物与PD-1抑制剂联合可发挥协同增效的作用，通过调控肿瘤微环境增强免疫应答，为晚期胃癌治疗提供更多优选方案。
马骥教授：
胃癌伴有腹膜转移或弥漫型胃癌的患者，对传统化疗或化疗联合免疫的疗效欠佳。因此，探索更精准的治疗方案成为亟待解决的问题。研究表明，CLDN18.2在Ⅲ期、Ⅳ期胃癌中的表达率显著高于Ⅰ期、Ⅱ期患者。尤其在Ⅲ期、Ⅳ期胃癌伴有腹膜转移或弥漫型胃癌的患者中，CLDN18.2表达率更高。这一发现提示，针对传统治疗反应不佳或难治性胃癌患者，CLDN18.2靶向治疗具有广阔的应用前景，是未来研究探索的重要方向。
Q：对于CLDN18.2阳性胃癌一线患者的治疗方案您会如何选择，是否会积极选择CLDN18.2为基础的策略？
王文博教授：
近年来，胃癌领域逐渐涌现出新的靶点。过往十余年，HER2靶点在胃癌治疗领域占据重要地位。如今，有关CLDN18.2靶点的两项关键III期临床研究SPOTLIGHT研究和GLOW研究成果显著，为CLDN18.2阳性胃癌患者的治疗提供了坚实的临床数据支撑。研究显示，针对 CLDN18.2阳性患者，采用佐妥昔单抗联合化疗方案，与单纯化疗相比，能显著延长患者生存期。值得注意的是，对于CLDN18.2阳性胃癌的治疗，临床决策不能仅依据CLDN18.2检测结果，还需综合HER2状态、MMR/MSI状态以及CPS进行全面考量。对于CLDN18.2高表达（≥75%肿瘤细胞中/强阳性）的患者，可考虑CLDN18.2单抗联合化疗，尤其适用于HER2阴性、MSS/pMMR型胃癌。对于CLDN18.2低表达或中等表达的患者，则需结合HER2状态与CPS评分等来制定个性化治疗策略。另外，CLDN18.2病理检测的报告规范、流程标准化及结果解读，仍需更多专家达成共识，以进一步规范临床检测，助力医生精准用药。
Q：目前，CLDN18.2已成为胃癌精准治疗中备受瞩目的治疗靶点之一，您认为靶向CLDN18.2的治疗策略有哪些优势？临床实践中如何使适合这一策略的患者最大程度的获益？
宗红教授：
CLDN18.2靶向治疗具备高度特异性与安全性，其靶点在弥漫型和腹膜转移胃癌中高度表达，靶向治疗窗口宽，脱靶毒性风险低。其次，CLDN18.2靶向治疗可克服免疫治疗耐药，靶向药物如佐妥昔单抗能解除免疫微环境抑制，与免疫治疗联合有协同增效的作用。临床研究显示，佐妥昔单抗联合化疗方案可显著延长患者中位PFS和OS，高表达患者获益更明显。临床实践中，患者筛选关键在于生物标志物检测标准化，推荐免疫组化检测，使用特异性抗体及相应检测系统，明确评分标准，优先检测新鲜组织样本。
马骥教授：
CLDN18.2蛋白在胃癌中表达率较高，其作用机制不仅限于靶向结合，还包括激活抗体依赖性细胞毒性（ADCC）及补体依赖性细胞毒性（CDC），发挥抗肿瘤作用。研究表明，CLDN18.2抗体不仅能抑制肿瘤生长，与化疗联合还具有协同增效的作用。在临床疗效方面，两项大型临床研究已证实CLDN18.2抗体与化疗联用疗效显著，这些数据将进一步巩固CLDN18.2或佐妥昔单抗在胃癌治疗中的地位。此外，CLDN18.2的检测方法简便，普及性较高，适合我国国情。
Q：您如何看待CLDN18.2靶向治疗在胃癌领域的未来发展方向？是否有望与免疫治疗或其他靶向药物联合应用以进一步提升疗效？
王文博教授：
在肿瘤治疗中，联合治疗常展现出“1+1>2”的协同增效作用。胃癌是一种恶性程度高、异质性强的肿瘤。对于身体状况良好的早期胃癌患者，探索联合治疗模式具有重要意义。从理论上来讲，CLDN18.2阳性患者采用CLDN18.2单抗联合免疫治疗与化疗，有望提升疗效。尤其是对于CLDN18.2 阳性且CPS评分较高的患者群体，探索“靶免化”的联合治疗模式有望为患者带来更好获益。另外，尽管CLDN18.2与HER2共表达的胃癌患者占比相对较低，但针对这部分患者，抗HER2治疗联合佐妥昔单抗，可能成为未来治疗的新方向。此外，对于无法耐受强烈治疗的胃癌患者，可参考结直肠癌治疗经验探索靶向治疗联合小剂量化疗、多种靶向药物联合等模式。而对于MET扩增、FGFR等少见靶点，联合治疗模式是否可行，仍需更多临床研究数据予以验证和指导。
Q：中国是消化道肿瘤疾病大国，能否请您谈谈中国胃癌疾病特点，以及当前亟待解决的临床问题？
别良玉教授：
中国是胃癌高发国家，且由于症状隐匿、早期诊断率低，所以中晚期患者多。中国胃癌的好发人群主要包括有胃癌家族史的人群、慢性幽门螺旋杆菌感染者、长期饮食习惯不佳以及患有慢性胃部疾病的人群。中国的胃癌高发地区分布广泛，大多处于经济相对欠发达的农业地区。当前，胃癌临床诊疗面临诸多亟待解决的问题：首先是胃癌早诊早治难题。期待在政府与学术机构的共同努力下，推动胃癌的早期筛查，并研发出更高效、便捷且经济的筛查手段。其次，综合治疗策略有待进一步优化。希望所有初诊初治的胃癌患者均能纳入规范的MDT讨论，遵循标准化诊疗流程，降低治疗不良反应，改善患者预后与生活质量。对于晚期胃癌，尽管化疗、靶向治疗及免疫治疗有一定效果，但仍然面临耐药的问题。新的免疫疗法和靶向药物的研发以及临床应用仍是目前胃癌治疗中的关键难题。此外，鉴于我国地域广阔，各地经济发展不平衡，胃癌手术及综合治疗水平参差不齐。故而，应进一步扩大胃癌诊疗指南及MDT诊疗模式的推广范围，从而促进医疗服务同质化。最后，加强公众健康教育至关重要。通过广泛开展健康宣教活动，有助于实现胃癌早期预防与干预。
小结
本次研究者会议聚焦胃癌靶向治疗的前沿突破，与会专家深入探讨了胃癌长生存获益患者的临床特征、不良反应管理优化策略以及未来研究探索的方向。专家们强调精准检测的重要性，指出联合治疗、新型药物研发及生物标志物检测标准化是未来胃癌精准治疗的关键。相信在各位同道和科学研究者的共同努力下，我国胃癌诊疗水平将更上一层楼。
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